La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es conocida principalmente como un neurotransmisor que actúa en el sistema nervioso central para regular el estado de ánimo y el sueño. Sin embargo, la serotonina también se produce fuera del cerebro—principalmente en elintestino— y actúa como una potente señalen todo el organismo. Las investigaciones han relacionado cada vez más la serotonina con el cáncer, descubriendo que puede influir en procesos clave de los que dependen los cánceres , como la rapidez con la que crecen los tumores , cómo mueren las células (apoptosis), si se forman nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis)y cómo responden la inflamación y el sistema inmunitario del organismo . Por ello, la serotonina podría afectar tanto a cómo se inicia el cáncer como a la forma en que el entorno tisular circundante favorece su desarrollo, influyendo posiblemente incluso en la probabilidad de que el cáncer reaparezca.En este artículo, resumiremos lo que los científicos saben actualmente sobre la serotonina y el cáncer, incluyendo cómo la serotonina podría afectar al comportamiento tumoral y qué podría significar eso para los pacientes.
Señalización de la serotonina: receptores, transporte y acciones intracelulares
La serotonina transmite su señal al unirse a receptores situados en las células. Existen al menos siete familias de receptores de serotonina, denominados del 5-HT1 al 5-HT7. La mayoría actúa a través de vías de señalización intracelulares, y un tipo, el 5-HT3, funciona como canal iónico. La cantidad y los tipos de estos receptores varían según los tejidos e incluso según los distintos tipos de células, incluidas las células cancerosas, las células de los vasos sanguíneos, las del tejido conjuntivo y las células inmunitarias.
Además de los receptores a los que se une, los efectos de la serotonina dependen de cómo se procesa en el organismo. La serotonina es producida por enzimas como la TPH1 (principalmente en el organismo) y la TPH2 (principalmente en el cerebro). Al mismo tiempo, el transportador de serotonina (SERT) controla la cantidad de serotonina disponible fuera de las células en un momento dado. En algunos casos, la serotonina también puede unirse a proteínas, lo que a su vez puede alterar la forma en que las células se comunican y organizan su estructura interna. Dado que la serotonina actúa a través de múltiples vías y tipos de receptores, su impacto sobre el cáncer puede variar en función del contexto específico.
¿Provoca la serotonina mutaciones o inicia directamente la aparición de tumores?
Por lo general, la serotonina no daña el ADN de forma directa, «mutagénica», como lo hacen la radiación o las sustancias químicas tóxicas potentes. En otras palabras, por sí sola, no suele provocar directamente los cambios en el ADN (como aductos o mutaciones de bases) que dan lugar a mutaciones. No obstante, la serotonina puede contribuir al cáncer de otras formas, por ejemplo, alterando el entorno celular de manera que aumente la probabilidad de que se produzcan daños en el ADN o, en determinadas situaciones, haciendo que las células anormales sobrevivan y crezcan. A continuación, lo analizaremos con más detalle.
Inflamación y estrés oxidativo
La serotonina puede influir en la inflamación y el estrés oxidativo, o en la forma en que los tejidos gestionan el oxígeno reactivo. Se sabe que la inflamación crónica aumenta el daño en el ADN, lo que puede favorecer la aparición de cánceres. Al determinar qué células inmunitarias llegan a un tejido y qué sustancias químicas inflamatorias, o citoquinas, se liberan, la serotonina puede provocar indirectamente que el daño en el ADN se produzca con mayor frecuencia a lo largo del tiempo en determinados tejidos. Esto puede aumentar la probabilidad de que se desarrollen mutaciones y, en última instancia, cáncer.
Proliferación y supervivencia celular
Cuando las células se dividen más rápidamente, tienen más oportunidades de cometer errores de replicación en su ADN. Esos errores pueden, en ocasiones, convertirse en mutaciones. La serotonina puede, en algunas situaciones y a través de determinados tipos de receptores, impulsar a células específicas —como las células del revestimiento o las células «precursoras» en fase temprana— a crecer y dividirse más. Esto puede aumentar las probabilidades de que se produzcan mutaciones cancerígenas y de que estas se mantengan a medida que las células continúan dividiéndose.
Plasticidad epitelial y metaplasia
Algunos estudios de laboratorio sugieren que la señalización de la serotonina puede hacer que los tejidos «cambien de identidad» o modifiquen sus programas celulares de formas que pueden producirse antes de que se desarrolle el cáncer. Por ejemplo, durante ciertas lesiones o afecciones inflamatorias, las células que normalmente permanecen como un solo tipo pueden volverse más flexibles y adoptar rasgos más típicos de otros tipos celulares. Este tipo de cambio —observado en modelos como la inflamación del páncreas y la lesión intestinal— puede ayudar a que las células con mutaciones que provocan cáncer crezcan en grupo, lo que facilita el desarrollo de un tumor.
Protección microambiental de las células dañadas
Si la señalización de la serotonina favorece el «modo de supervivencia» en las células o debilita la capacidad del sistema inmunitario para detectar y eliminar células anormales en una fase temprana, las células con daño en el ADN podrían vivir más tiempo en lugar de ser eliminadas. Con el tiempo, esas células dañadas que sobreviven pueden acumular más mutaciones, lo que puede aumentar la probabilidad de que, con el tiempo, se desarrolle un cáncer.
Por lo tanto, aunque la serotonina no suele provocar mutaciones en el ADN por sí sola, en algunas situaciones puede contribuir a crear condiciones que aumenten la probabilidad de que se desarrolle el cáncer. Por ejemplo, al aumentar la inflamación, favorecer el crecimiento celular y ayudar a las células dañadas a sobrevivir. La magnitud y la dirección de estos efectos dependen del órgano afectado y de los receptores de serotonina que estén activos.
La serotonina y la progresión tumoral, la recidiva y la metástasis
Existe un amplio conjunto de pruebas que relaciona la señalización de la serotonina con el crecimiento tumoral, la forma en que los tumores se diseminan y la posibilidad de que el cáncer reaparezca tras el tratamiento. En estudios de laboratorio, algunas células cancerosas (incluidas las de mama, próstata, hígado y colon) tienen receptores de serotonina; cuando hay serotonina presente, pueden crecer más rápido y resistir la muerte celular. El bloqueo de determinados receptores o la reducción de la producción de serotonina pueden ralentizar el crecimiento en algunos modelos preclínicos.
La serotonina también afecta a las células que rodean al tumor —como las células inmunitarias, las del tejido conectivo y el revestimiento de los vasos sanguíneos—, lo que puede modificar la facilidad con la que el tumor invade y metastatiza. Por último, los receptores de serotonina están presentes en los macrófagos, las células dendríticas, las células T y las células NK. La serotonina puede influir en la capacidad del sistema inmunitario para atacar el cáncer al afectar al comportamiento de estas células inmunitarias, lo que puede determinar si se eliminan las pequeñas cantidades de cáncer restantes o si se permite que vuelvan a crecer.
Al mismo tiempo, los estudios en humanos no muestran un patrón único y coherente. Algunos estudios encuentran que unos niveles más altos de serotonina o determinados receptores de serotonina se asocian con peores resultados, mientras que otros no observan ningún efecto o incluso detectan un papel protector —probablemente porque los distintos tumores expresan receptores diferentes y porque los efectos de la serotonina dependen del tejido específico y de la biología local.
Especificidad de receptores y tejidos: un arma de doble filo
Los efectos de la serotonina sobre el cáncer pueden parecer confusos, ya que dependen en gran medida de los tipos de receptores de serotonina presentes en el tumor y en las células circundantes. Los distintos receptores pueden enviar instrucciones diferentes al interior de las células. Por ejemplo, algunos receptores de las familias 5-HT1 y 5-HT2 pueden estimular el crecimiento de las células tumorales y ayudar a los tumores a formar nuevos vasos sanguíneos. Otros receptores se comportan de manera diferente: el 5-HT3 es un canal iónico, y los receptores 5-HT4 a 5-HT7 pueden afectar a procesos como la forma en que las células liberan señales, cómo se mueven o cómo actúan las células inmunitarias —a veces promoviendo el crecimiento y otras veces ralentizándolo—.
Además, el transportador de serotonina (SERT) modifica la cantidad de serotonina disponible en torno a las células. Si un tumor o su tejido de soporte tiene una gran cantidad de SERT, puede reducir o modificar la señalización de la serotonina en la zona inmediata. Dado que el resultado final depende de una combinación de tipos de receptores e interacciones celulares dentro del entorno tumoral, cualquier enfoque dirigido a la serotonina debe adaptarse al tipo específico de cáncer.
Evidencia clínica y tratamientos
En ciertos tipos de cáncer, la serotonina es claramente importante. Por ejemplo, en los tumores neuroendocrinos (carcinoides), la serotonina desempeña un papel fundamental tanto en los síntomas como en la biología de la enfermedad, y unos niveles más elevados de serotonina en sangre pueden facilitar el diagnóstico y contribuir al síndrome carcinoide. En lo que respecta a los antidepresivos como los ISRS, los estudios en humanos son menos concluyentes. Los estudios que analizan si las personas que toman ISRS presentan un mayor riesgo de cáncer o resultados diferentes tras el tratamiento han arrojado resultados dispares y, en ocasiones, contradictorios. Algunos estudios no encuentran un aumento claro del riesgo de cáncer, mientras que otros sugieren efectos en determinados tipos de cáncer. Resulta difícil interpretar estos resultados porque las personas que toman antidepresivos difieren en muchos aspectos que pueden influir en el riesgo de cáncer y en los resultados, y porque no hay muchos estudios aleatorizados de alta calidad.
Los investigadores también han explorado tratamientos dirigidos al propio sistema de la serotonina. En experimentos de laboratorio, los científicos han intentado bloquear los receptores de serotonina, reducir la producción de serotonina o modificar la actividad del transportador de serotonina. En algunos modelos animales y celulares, el bloqueo de determinados receptores de serotonina puede ralentizar el crecimiento tumoral o la metástasis, pero en otros modelos no funciona o incluso puede empeorar la situación. La aplicación de estas ideas a tratamientos oncológicos contrastados sigue en curso y, más allá de los tumores neuroendocrinos, las terapias dirigidas a la serotonina aún no están ampliamente establecidas.
Lagunas en la investigación y conclusiones prácticas
En lo que respecta a la serotonina y el cáncer, seguimos necesitando respuestas más claras y específicas para el cáncer, ya que la serotonina actúa a través de muchos receptores diferentes en distintos tejidos. Por lo tanto, limitarse a afirmar que «la serotonina causa cáncer» es una simplificación excesiva del asunto. También se necesitan mejores estudios clínicos para determinar si los fármacos relacionados con la serotonina, como los antidepresivos, influyen de manera significativa en el riesgo de cáncer, la respuesta al tratamiento o la recurrencia, ya que los resultados observacionales actuales son contradictorios.
Para los investigadores y los médicos, determinar qué receptores de serotonina presenta un tumor y cómo se procesa la serotonina a nivel local podría ayudar a identificar en qué casos los enfoques dirigidos a la serotonina podrían resultar útiles. En general, la serotonina no es una causa universal de cáncer que dañe el ADN, pero puede moldear el entorno tumoral —a través de la inflamación, el crecimiento, los vasos sanguíneos, las plaquetas y los efectos inmunitarios— de una forma que depende del contexto.
