La serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT) è nota principalmente come neurotrasmettitore che agisce sul sistema nervoso centrale per regolare l’umore e il sonno. Tuttavia, la serotonina viene prodotta anche al di fuori delcervello — principalmentenell’intestino — e agisce come unpotente segnale in tutto l’organismo. La ricerca sta individuando sempre più collegamenti tra la serotonina e il cancro, dimostrando che essa può influenzare processi chiave da cui dipendono i tumori , quali la velocità di crescita dei tumori , il modo in cui le cellule muoiono (apoptosi), la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi)e il modo in cui reagiscono l’infiammazione e il sistema immunitario dell’organismo . Di conseguenza, la serotonina potrebbe influenzare sia il modo in cui il cancro si sviluppa sia il modo in cui l’ambiente tissutale circostante ne favorisce lo sviluppo, influenzando forse anche il rischio di recidiva.In questo articolo riassumeremo ciò che gli scienziati sanno attualmente sulla serotonina e sul cancro, in particolare come la serotonina potrebbe influenzare il comportamento tumorale e cosa ciò potrebbe significare per i pazienti.
Segnalazione della serotonina: recettori, trasporto e azioni intracellulari
La serotonina trasmette il proprio segnale legandosi a recettori situati sulla superficie delle cellule. Esistono almeno sette famiglie di recettori della serotonina, denominate da 5-HT1 a 5-HT7. La maggior parte agisce attraverso vie di segnalazione intracellulari, mentre un tipo, il 5-HT3, funziona come un canale ionico. Il numero e i tipi di questi recettori variano a seconda dei tessuti e persino dei diversi tipi di cellule, in particolare le cellule tumorali, quelle dei vasi sanguigni, quelle del tessuto connettivo e le cellule immunitarie.
Oltre ai recettori a cui si lega, gli effetti della serotonina dipendono dal modo in cui viene metabolizzata nell’organismo. La serotonina è prodotta da enzimi quali la TPH1 (principalmente nell’organismo) e la TPH2 (principalmente nel cervello). Parallelamente, il trasportatore della serotonina (SERT) regola la quantità di serotonina disponibile all’esterno delle cellule in un dato momento. In alcuni casi, la serotonina può anche legarsi alle proteine, il che a sua volta può modificare il modo in cui le cellule comunicano e organizzano la loro struttura interna. Poiché la serotonina agisce attraverso molteplici vie e tipi di recettori, il suo impatto sul cancro può variare a seconda del contesto specifico.
La serotonina provoca mutazioni o innesca direttamente l’insorgenza dei tumori?
In generale, la serotonina non danneggia il DNA in modo diretto, cioè in modo «mutageno», come invece fanno le radiazioni o le sostanze chimiche altamente tossiche. In altre parole, di per sé, generalmente non provoca direttamente le alterazioni del DNA (come adduiti o mutazioni di basi) che danno origine a mutazioni. Tuttavia, la serotonina può contribuire all’insorgenza del cancro in altri modi, ad esempio modificando l’ambiente cellulare in modo da aumentare la probabilità di lesioni al DNA o, in alcune situazioni, favorendo la sopravvivenza e la crescita di cellule anomale. Esamineremo questo aspetto più nel dettaglio di seguito.
Infiammazione e stress ossidativo
La serotonina può influenzare l’infiammazione e lo stress ossidativo, ovvero il modo in cui i tessuti gestiscono l’ossigeno reattivo. È noto che l’infiammazione cronica aumenta le lesioni del DNA, il che può favorire l’insorgenza di tumori. Determinando quali cellule immunitarie raggiungono un tessuto e quali sostanze chimiche infiammatorie, o citochine, vengono rilasciate, la serotonina può indirettamente determinare un aumento della frequenza delle lesioni al DNA nel corso del tempo in alcuni tessuti. Ciò può aumentare il rischio di mutazioni e, a lungo termine, di cancro.
Proliferazione e sopravvivenza cellulare
Quando le cellule si dividono più rapidamente, hanno maggiori probabilità di commettere errori di replicazione nel loro DNA. Questi errori possono talvolta trasformarsi in mutazioni. La serotonina può, in determinate situazioni e attraverso alcuni tipi di recettori, stimolare cellule specifiche — come le cellule della mucosa o le cellule «precursori» in fase iniziale — a svilupparsi e a dividersi maggiormente. Ciò può aumentare il rischio di insorgenza di mutazioni cancerogene e della loro persistenza man mano che le cellule continuano a dividersi.
Plasticità epiteliale e metaplasia
Alcuni studi di laboratorio suggeriscono che la segnalazione della serotonina possa indurre i tessuti a «cambiare identità» o a modificare i propri programmi cellulari in un modo che potrebbe verificarsi prima ancora che il cancro si sviluppi. Ad esempio, in presenza di alcune lesioni o condizioni infiammatorie, le cellule che normalmente appartengono a un unico tipo possono diventare più flessibili e assumere caratteristiche più tipiche di altri tipi cellulari. Questo tipo di cambiamento — osservato in modelli quali l’infiammazione del pancreas e le lesioni intestinali — può favorire la crescita in gruppo di cellule che presentano mutazioni cancerogene, facilitando così lo sviluppo di un tumore.
Protezione microambientale delle cellule danneggiate
Se la segnalazione della serotonina favorisce la «modalità di sopravvivenza» delle cellule o indebolisce la capacità del sistema immunitario di rilevare ed eliminare le cellule anomale in una fase precoce, le cellule con danni al DNA potrebbero sopravvivere più a lungo invece di essere eliminate. Nel corso del tempo, queste cellule danneggiate che sopravvivono possono accumulare ulteriori mutazioni, il che può aumentare il rischio che, a lungo termine, si sviluppi un tumore.
Pertanto, sebbene la serotonina di per sé non provochi generalmente mutazioni del DNA, in alcune situazioni può contribuire a creare condizioni che aumentano il rischio di sviluppare un tumore. Ad esempio, aumentando l’infiammazione, favorendo la crescita cellulare e aiutando le cellule danneggiate a sopravvivere. L’entità e la natura di questi effetti dipendono dall’organo colpito e dai recettori della serotonina che sono attivi.
La serotonina e la progressione tumorale, la recidiva e le metastasi
Esiste un’ampia mole di dati che stabilisce un nesso tra la segnalazione della serotonina e la crescita tumorale, il modo in cui i tumori si diffondono e il rischio di recidiva del cancro dopo il trattamento. Negli studi di laboratorio, alcune cellule tumorali (in particolare quelle del seno, della prostata, del fegato e del colon) possiedono recettori della serotonina; in presenza di serotonina, possono crescere più rapidamente e resistere alla morte cellulare. Il blocco di alcuni recettori o la riduzione della produzione di serotonina possono rallentare la crescita in alcuni modelli preclinici.
La serotonina influisce anche sulle cellule che circondano il tumore — quali le cellule immunitarie, quelle del tessuto connettivo e della parete dei vasi sanguigni —, il che può modificare la facilità con cui il tumore invade i tessuti e forma metastasi. Infine, i recettori della serotonina sono presenti nei macrofagi, nelle cellule dendritiche, nei linfociti T e nelle cellule NK. La serotonina può influenzare la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro agendo sul comportamento di queste cellule immunitarie, il che può determinare se le piccole quantità residue di cancro vengano eliminate o se sia loro consentito di svilupparsi nuovamente.
Allo stesso tempo, gli studi condotti sull’uomo non mostrano una tendenza univoca e coerente. Alcuni studi rilevano che livelli più elevati di serotonina o determinati recettori della serotonina sono associati a esiti meno favorevoli, mentre altri non osservano alcun effetto, o addirittura rilevano un ruolo protettivo — probabilmente perché i diversi tumori esprimono recettori diversi e gli effetti della serotonina dipendono dal tessuto specifico e dalla biologia locale.
Specificità dei recettori e dei tessuti: un’arma a doppio taglio
Gli effetti della serotonina sul cancro possono sembrare confusi, poiché dipendono in gran parte dai tipi di recettori della serotonina presenti nel tumore e nelle cellule circostanti. I diversi recettori possono inviare segnali diversi all’interno delle cellule. Ad esempio, alcuni recettori delle famiglie 5-HT1 e 5-HT2 possono stimolare la crescita delle cellule tumorali e aiutare i tumori a formare nuovi vasi sanguigni. Altri recettori si comportano in modo diverso: il 5-HT3 è un canale ionico, mentre i recettori da 5-HT4 a 5-HT7 possono influenzare processi quali il modo in cui le cellule trasmettono segnali, si spostano o agiscono le cellule immunitarie — a volte favorendo la crescita e, altre volte, rallentandola.
Inoltre, il trasportatore della serotonina (SERT) modifica la quantità di serotonina disponibile intorno alle cellule. Se un tumore o il suo tessuto di supporto presenta un’elevata concentrazione di SERT, ciò può ridurre o alterare la segnalazione della serotonina nell’area circostante. Poiché il risultato finale dipende da una combinazione di tipi di recettori e interazioni cellulari all’interno dell’ambiente tumorale, qualsiasi approccio mirato alla serotonina deve essere adattato al tipo specifico di tumore.
Dati clinici e trattamenti
In alcuni tipi di tumore, la serotonina svolge chiaramente un ruolo importante. Ad esempio, nei tumori neuroendocrini (carcinoidi), la serotonina svolge un ruolo fondamentale sia nei sintomi che nella biologia della malattia, e livelli ematici più elevati di serotonina possono facilitare la diagnosi e contribuire alla sindrome da carcinoide. Per quanto riguarda gli antidepressivi come gli SSRI, gli studi sull’uomo sono meno conclusivi. Gli studi volti a determinare se le persone che assumono SSRI presentino un rischio maggiore di cancro o esiti diversi dopo il trattamento hanno fornito risultati contrastanti e talvolta contraddittori. Alcuni studi non rilevano un chiaro aumento del rischio di cancro, mentre altri suggeriscono effetti su determinati tipi di tumore. È difficile interpretare questi risultati poiché le persone che assumono antidepressivi differiscono sotto molti aspetti, il che può influenzare il rischio di cancro e gli esiti, e poiché non esistono molti studi randomizzati di alta qualità.
I ricercatori hanno inoltre esaminato trattamenti mirati al sistema serotoninergico stesso. Nell’ambito di esperimenti di laboratorio, gli scienziati hanno cercato di bloccare i recettori della serotonina, di ridurne la produzione o di modificare l’attività del trasportatore della serotonina. In alcuni modelli animali e cellulari, il blocco di determinati recettori della serotonina può rallentare la crescita tumorale o le metastasi, ma in altri modelli ciò non funziona o può addirittura aggravare la situazione. L’applicazione di questi concetti a trattamenti oncologici consolidati è ancora in corso e, al di là dei tumori neuroendocrini, le terapie mirate alla serotonina non sono ancora ampiamente affermate.
Lacune nella ricerca e conclusioni pratiche
Per quanto riguarda la serotonina e il cancro, abbiamo ancora bisogno di risposte più chiare e specifiche per il cancro, poiché la serotonina agisce attraverso numerosi recettori diversi in vari tessuti. Pertanto, limitarsi ad affermare che «la serotonina provoca il cancro» significa semplificare eccessivamente la questione. Sono inoltre necessari studi clinici più approfonditi per determinare se i farmaci legati alla serotonina, come gli antidepressivi, abbiano un’influenza significativa sul rischio di cancro, sulla risposta al trattamento o sulla recidiva, poiché gli attuali risultati osservazionali sono contraddittori.
Per i ricercatori e i medici, determinare quali recettori della serotonina siano presenti in un tumore e come la serotonina venga metabolizzata a livello locale potrebbe aiutare a identificare in quali casi gli approcci mirati alla serotonina potrebbero rivelarsi utili. In generale, la serotonina non è una causa universale di cancro che danneggia il DNA, ma può modellare l’ambiente tumorale — attraverso l’infiammazione, la crescita, i vasi sanguigni, le piastrine e gli effetti immunitari — in modo dipendente dal contesto.
