Wenn man davon ausgeht, dass Antidepressiva wie SSRI den Serotoninspiegel erhöhen, ist man leicht geneigt, sich Serotonin als eine einzige Substanz vorzustellen, die im gesamten Körper zirkuliert, wobei Antidepressiva lediglich dafür sorgen, dass mehr davon ins Gehirn gelangt. Die tatsächlichen biologischen Zusammenhänge bezüglich Antidepressiva und Serotonin sind jedoch wesentlich interessanter. Serotonin (5-HT) spielt je nach Ort im Körper unterschiedliche Rollen. Im Gehirn trägt es zur Regulierung von Stimmung, Angst, Schlaf, Appetit und anderen Funktionen bei. Außerhalb des Gehirns ist Serotonin an der Verdauung, den Blutgefäßen, der Immunfunktion und der Blutgerinnung beteiligt.
Dies hilft, eine interessante Eigenschaft von SSRI zu erklären: Sie können die Serotonin-Signalübertragung im Gehirn verstärken und gleichzeitig die in den Blutplättchen gespeicherte Serotoninmenge verringern. Sie können auch die Serotonin-Signalübertragung im Darm beeinflussen, was zu Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Veränderungen der Stuhlgewohnheiten beitragen kann. Um zu verstehen, warum das so ist, ist es hilfreich zu beleuchten, wie Serotonin im gesamten Körper produziert, transportiert und verwertet wird – und wie Antidepressiva diese Prozesse verändern.
Warum Serotonin im Gehirn und Serotonin im Körper nicht dasselbe sind
Das Gehirn und der Rest des Körpers verfügen über weitgehend getrennte Serotonin-Systeme. Serotonin selbst passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht ungehindert, was bedeutet, dass im Blutkreislauf zirkulierendes Serotonin nicht einfach ins Gehirn gelangt und dort zu Serotonin im Gehirn wird. Peripheres (körperliches) Serotonin wird überwiegend von spezialisierten Zellen im Magen-Darm-Trakt produziert, den sogenannten Enterochromaffin-Zellen. Ein Großteil des in den Blutkreislauf freigesetzten Serotonins wird anschließend von Blutplättchen aufgenommen und gespeichert. Blutplättchen können Serotonin nicht selbst synthetisieren; sie beziehen es aus dem Blutkreislauf über den Serotonin-Transporter (SERT).
Das Gehirn verfügt über eigene serotonerge Neuronen. Diese Neuronen synthetisieren Serotonin und geben es in die Synapsen ab, wo es mit Serotoninrezeptoren auf benachbarten Zellen interagiert. SERT trägt dann dazu bei, dieses Signal zu beenden, indem es Serotonin zurück in das Neuron transportiert. Es gibt also kein einziges riesiges Serotoninreservoir, das Antidepressiva auf- oder abschalten. Es gibt miteinander verbundene, aber wesentlich unterschiedliche Serotoninsysteme im Gehirn, im Darm, im Blut und in anderen Geweben.
Wie SSRI die Serotonin-Signalübertragung verändern
SSRI – darunter Medikamente wie Sertralin, Fluoxetin, Escitalopram, Citalopram und Paroxetin – blockieren den Serotonin-Transporter SERT. Im Gehirn bedeutet dies, dass das von serotonergen Neuronen freigesetzte Serotonin langsamer wieder aufgenommen wird. Die unmittelbare Folge ist eine erhöhte Serotoninverfügbarkeit im extrazellulären Raum und eine veränderte Stimulation der Serotoninrezeptoren. Doch SERT kommt nicht nur im Gehirn vor. Es ist auch auf Blutplättchen und in peripheren Geweben vorhanden. Folglich beeinflusst ein SSRI auch den Serotoninstoffwechsel außerhalb des Gehirns. An dieser Stelle wird es kontraintuitiv.
Im Gehirn verringert die Hemmung des SERT den Serotonin-Wiederaufnahmevorgang, wodurch Serotonin länger verfügbar bleibt und die serotonerge Signalübertragung verstärkt wird. In den Blutplättchen hingegen verringert die Hemmung des SERT die Aufnahme von Serotonin aus dem Blutkreislauf, was dazu führt, dass weniger Serotonin in den Blutplättchen gespeichert wird. Diese Effekte mögen widersprüchlich erscheinen, spiegeln jedoch die unterschiedlichen Rollen wider, die Serotonin und der SERT in verschiedenen Teilen des Körpers spielen.
Warum SSRIs den Serotoninspiegel in den Blutplättchen senken können
Blutplättchen zirkulieren im Blutkreislauf und dienen als wichtiges Reservoir für peripheres Serotonin. Serotonin wird über den SERT aus dem Plasma aufgenommen und in den dichten Granula der Blutplättchen gespeichert. Wenn Blutplättchen aktiviert werden, können sie einen Teil dieses gespeicherten Serotonins freisetzen, was zur Aktivierung und Aggregation der Blutplättchen beiträgt. Bei langfristiger Einnahme eines SSRI wird der SERT auf den Blutplättchen gehemmt. Die Thrombozyten sind daher weniger in der Lage, Serotonin aus dem Blut aufzunehmen. Bei einer chronischen Behandlung können ihre internen Serotoninspeicher erheblich erschöpft werden. Wichtig ist, dass dies nicht bedeutet, dass die Einnahme eines SSRI zwangsläufig zu einem dramatischen Anstieg des Gesamtserotoninspiegels im gesamten Blutkreislauf führt. Der Effekt lässt sich genauer als eine Veränderung der Serotoninverteilung und -verwertung beschreiben: Thrombozyten sind weniger in der Lage, Serotonin anzureichern und zu speichern.
Klinische Studien haben SSRI und verwandte Serotonin-Wiederaufnahmehemmer unter bestimmten Umständen mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindung gebracht, insbesondere wenn sie mit Medikamenten kombiniert werden, die bereits die Blutgerinnung beeinflussen, wie Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer oder NSAIDs. Serotonin ist nicht das einzige Molekül, das an der Blutgerinnung beteiligt ist, aber es kann die Thrombozytenaktivierung verstärken. Die Annahme ist, dass bei reduzierten Serotoninspeichern in den Thrombozyten die durch Thrombozyten gesteuerte Hämostase verändert sein könnte. Das absolute Risiko für eine einzelne Person ist im Allgemeinen nicht groß, doch die Wechselwirkung kann klinisch bedeutsam werden. Der genaue Mechanismus ist wahrscheinlich komplexer als nur das Serotonin in den Thrombozyten, und aktuelle Übersichtsarbeiten betonen, dass die experimentellen Befunde zu den Auswirkungen von SSRI auf die Thrombozytenfunktion nicht vollständig übereinstimmen.
Der Darm: Ein weiteres wichtiges Serotonin-System
Der Magen-Darm-Trakt enthält ein bemerkenswer
t großes serotonergisches System. Enterochromaffinzellen in der Darmschleimhaut produzieren den größten Teil des peripheren Serotonins, das zur Regulierung der Darmbewegung, der Sekretion, der Empfindung und der Kommunikation zwischen Darm und Nervensystem beiträgt. Dies ist ein weiterer Grund, warum SSRI gastrointestinale Symptome verursachen können. Wenn die Serotonin-Signalübertragung im Darm verändert ist, können sich die Darmaktivität und die sensorische Signalübertragung verändern. Manche Menschen, die ein SSRI einnehmen, leiden unter Übelkeit, Durchfall, Bauchbeschwerden oder Veränderungen der Stuhlgewohnheiten, insbesondere in den frühen Phasen der Behandlung.
Diese Effekte sind nicht unbedingt ein Hinweis darauf, dass die Serotoninspiegel überall „zu hoch“ sind. Sie spiegeln die Tatsache wider, dass Serotoninrezeptoren und -transporter an der normalen gastrointestinalen Physiologie beteiligt sind. Ein Medikament, das darauf ausgelegt ist, die Serotonin-Signalübertragung im Nervensystem zu verändern, interagiert zwangsläufig mit einigen derselben molekularen Mechanismen an anderen Stellen im Körper. Mit anderen Worten: Der Darm ist nicht lediglich von einer zufälligen Nebenwirkung eines Medikaments für das Gehirn betroffen. Er verfügt über ein eigenes, bedeutendes Serotonin-System, das ebenfalls durch Antidepressiva beeinflusst werden kann.
Warum zentrale und periphere Wirkungen voneinander abweichen können
Eines der nützlichsten Konzepte in diesem Zusammenhang ist die Idee der Kompartimentierung: die Vorstellung, dass dasselbe Protein in verschiedenen Teilen des Körpers unterschiedliche Aufgaben erfüllen kann. Beispielsweise blockieren SSRI ein Protein namens SERT, das normalerweise Serotonin in die Zellen transportiert. In Gehirnzellen hilft SERT dabei, Serotonin aus dem Zwischenraum zwischen den Nervenzellen zu entfernen, nachdem es freigesetzt wurde. Wenn ein SSRI SERT blockiert, verbleibt Serotonin länger in diesem Zwischenraum, wodurch es eine länger anhaltende Wirkung entfalten kann.
Blutplättchen nutzen SERT jedoch auf andere Weise. Sie setzen kein Serotonin zwischen Nervenzellen frei. Stattdessen nutzen sie SERT, um Serotonin aus dem Blut aufzunehmen und zu speichern. Wenn ein SSRI SERT in Blutplättchen blockiert, können die Blutplättchen nicht mehr so viel Serotonin aufnehmen, sodass ihre Serotoninspeicher schrumpfen. Mit anderen Worten: Die Blockade desselben Proteins kann je nach Art der betroffenen Zelle unterschiedliche Auswirkungen haben.
Wie verhält es sich mit SNRI und anderen Antidepressiva?
SSRI sind nicht die einzigen Antidepressiva, die auf Serotonin wirken. SNRI wie Venlafaxin und Duloxetin hemmen sowohl die Serotonin-Wiederaufnahme als auch die Noradrenalin-Wiederaufnahme. Folglich können sie auch den peripheren Serotoninstoffwechsel beeinflussen, einschließlich des Serotonins in den Blutplättchen.
Tricyclische Antidepressiva unterscheiden sich in ihrer Wirkweise erheblich. Einige hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin stark, während andere relativ schwächere serotonerge Wirkungen haben. Andere Antidepressiva stehen in sehr unterschiedlichen Beziehungen zu Serotonin. Bupropion beispielsweise wirkt in erster Linie auf Noradrenalin und Dopamin, anstatt die Serotonin-Wiederaufnahme direkt zu hemmen. Mirtazapin modifiziert die Serotonin-Signalübertragung durch Rezeptorwirkungen, anstatt lediglich den SERT auf die gleiche Weise wie ein SSRI zu blockieren.
Dies ist ein Grund, warum es irreführend ist, Antidepressiva ausschließlich danach zu klassifizieren, ob sie „den Serotoninspiegel erhöhen“. Verschiedene Medikamente können unterschiedliche Komponenten des serotonergen Systems beeinflussen, und diese Unterschiede können sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen beeinflussen.
Erklärt peripheres Serotonin die Wirkung von Antidepressiva?
Die antidepressive Wirkung von SSRI lässt sich nicht ausreichend damit erklären, dass sie lediglich den Serotoninspiegel im Gehirn erhöhen. Die Blockade des Serotonintransporters erfolgt relativ schnell, während es oft deutlich länger dauert, bis sich signifikante Veränderungen der Stimmung und der Angstzustände einstellen. Forscher gehen daher davon aus, dass nachgelagerte Anpassungsprozesse, an denen Serotoninrezeptoren, intrazelluläre Signalwege, neuronale Schaltkreise und Neuroplastizität beteiligt sind, zur therapeutischen Wirkung von Antidepressiva wie SSRI beitragen.
Ebenso ist es unwahrscheinlich, dass peripheres Serotonin keine Rolle spielt. Der Darm, das Immunsystem, das Herz-Kreislauf-System und das Gehirn stehen in engem Austausch, und Serotonin ist an mehreren dieser Systeme beteiligt. Doch der Zusammenhang zwischen peripherem Serotonin und psychischer Gesundheit ist komplex und nach wie vor ein aktives Forschungsgebiet. Es ist daher besser, sich Antidepressiva so vorzustellen, dass sie die serotonerge Signalübertragung über mehrere biologische Kompartimente hinweg modulieren, anstatt einfach nur eine einzige, körpweite Serotoninkonzentration zu erhöhen.
Antidepressiva und Serotonin: Das Gesamtbild verstehen
Die Bezeichnung eines SSRI als „serotoninsteigerndes Antidepressivum“ ist zwar praktisch, vereinfacht jedoch die tatsächliche Wirkweise dieser Medikamentengruppe zu stark. SSRIs können die Serotonin-Signalübertragung im Gehirn verstärken und gleichzeitig die Serotoninaufnahme und -speicherung in den Blutplättchen verringern. Sie können auch den Serotoninspiegel im Darm beeinflussen und manchmal Verdauungsbeschwerden verursachen. Diese unterschiedlichen Wirkungen treten auf, weil Serotonin in verschiedenen Teilen des Körpers unterschiedliche Rollen spielt. Das ist auch der Grund, warum die Serotoninwerte im Blut keinen direkten Aufschluss darüber geben, was bei der Serotonin-Signalübertragung im Gehirn vor sich geht.
Anstatt Serotonin als einen einzigen Lautstärkeregler zu betrachten, der den Serotoninspiegel „hochdreht“, ist es zutreffender, es als ein komplexes Netzwerk zu sehen, das in verschiedenen Zellen und Geweben unterschiedlich funktioniert. SSRI beeinflussen dieses Netzwerk, indem sie den Transport von Serotonin und die Reaktion der Zellen darauf verändern. Diese Komplexität ist ein Grund dafür, dass Depressionen nicht mehr einfach als Serotoninmangel verstanden werden. SSRI wirken zwar auf die Serotoninsysteme, doch ihre Wirkungen sind viel umfassender und hängen davon ab, an welcher Stelle im Körper sie auftreten. Kurz gesagt: SSRI verstärken an manchen Stellen bestimmte Arten der Serotonin-Signalübertragung, während sie an anderen Stellen die Speicherung und Verarbeitung von Serotonin verändern.
