Serotonin wird oft als „Wohlfühl“-Neurotransmitter bezeichnet und allgemein mit der Stimmung und dem emotionalen Wohlbefinden in Verbindung gebracht. Diese gängige Auffassung lässt jedoch eine wichtige Tatsache außer Acht: Serotonin kommt in zwei weitgehend getrennten Pools vor – einem im Gehirn und im Zentralnervensystem (ZNS oder zentrales Serotonin) und einem weiteren im restlichen Körper (peripheres Serotonin). Diese Serotoninpools werden von unterschiedlichen Zellen gebildet, nutzen verschiedene Enzyme, aktivieren unterschiedliche Rezeptormuster und erfüllen unterschiedliche Funktionen. Hier wollen wir verstehen, wie sich ZNS-Serotonin von peripherem Serotonin unterscheidet, um zu erklären, warum manche Medikamente die Stimmung beeinflussen und gleichzeitig Übelkeit verursachen, warum Darmerkrankungen systemische Symptome hervorrufen, und warum eine Veränderung des Serotoninspiegels in einem Pool nicht unmittelbar den Spiegel im anderen verändert.
Zwei Arten von Serotonin: Unterschiedliche Ursprünge und eine entscheidende Barriere
Sowohl das Gehirn als auch der Körper bilden Serotonin aus demselben Nahrungsbaustein, der Aminosäure Tryptophan, in zwei chemischen Schritten: Zunächst wird Tryptophan in 5-HTP umgewandelt, dann wird 5-HTP in Serotonin umgewandelt. Der ZNS-Pool und der periphere Pool nutzen jedoch zwei verschiedene Versionen des Schlüsselenzyms, das diesen Prozess in Gang setzt. Eine Version (TPH2) kommt hauptsächlich in den Neuronen des Gehirns vor, während die andere (TPH1) hauptsächlich in den Darmzellen zu finden ist. Da verschiedene Zellen Serotonin unter Verwendung unterschiedlicher Enzymversionen herstellen, arbeiten das Serotoninsystem des Gehirns (ZNS) und das Serotoninsystem des Körpers (peripher) weitgehend unabhängig voneinander.
Das Gehirn wird durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) geschützt, einen Filter, der verhindert, dass viele Substanzen aus dem Blut ins Gehirn gelangen. Serotonin im Blut kann nicht ins Gehirn gelangen, daher produziert und reguliert das Gehirn sein eigenes Serotonin unabhängig. Die Aminosäure Tryptophan, die für die Synthese von Serotonin benötigt wird, kann jedoch die BHS passieren. Daher kann eine Veränderung der Tryptophanmenge im Blut (durch Nahrung oder Stoffwechsel) beeinflussen, wie viel Serotonin das Gehirn produzieren kann. Dieser Effekt ist indirekt und hängt davon ab, wie Tryptophan mit anderen Aminosäuren um den Transport ins Gehirn konkurriert.
Die beiden Serotoninpools des Körpers und ihre Funktionen
Wie wir bereits gesehen haben, existiert Serotonin in zwei weitgehend getrennten Pools – einem im Gehirn und Rückenmark (ZNS oder zentrales Serotonin) und einem im restlichen Körper (peripheres Serotonin). Obwohl es sich um dieselbe chemische Verbindung handelt, wird jeder Pool von unterschiedlichen Zellen gebildet, auf unterschiedliche Weise gesteuert und erfüllt unterschiedliche Aufgaben. Nachfolgend finden Sie einen genaueren Überblick darüber, wo sich die einzelnen Pools befinden und welche Hauptfunktionen sie haben.
ZNS/Zentrales Serotonin
ZNS-Serotonin wird von Neuronen in den Raphe-Kernen des Hirnstamms produziert und weit im gesamten Gehirn und Rückenmark verteilt. Es hilft bei der Regulierung von Stimmung, Angst, Schlaf und zirkadianen Rhythmen, Appetit, Schmerzempfindlichkeit, Lernen und Gedächtnis sowie Aspekten des Sozialverhaltens und der kognitiven Flexibilität. Als Neurotransmitter wird es an den Synapsen freigesetzt, bindet an Rezeptoren auf benachbarten Neuronen und wird entweder durch Wiederaufnahme über den Serotonintransporter (SERT) oder durch Abbau durch Monoaminooxidase (MAO)-Enzyme abgebaut.
Peripheres Serotonin
Peripheres Serotonin wird hauptsächlich von enterochromaffinen Zellen im Darm produziert, während Thrombozyten Serotonin aus dem Blut aufnehmen. Es steuert die Darmmotilität, die Sekretion und lokale Reflexe. Außerdem hilft es bei der Regulierung des Gefäßtonus und der Blutgerinnung (Thrombozytenaggregation). Darüber hinaus ist es an lokalen Immun- und Entzündungssignalen beteiligt und beeinflusst die Knochen- und Herz-Kreislauf-Funktion. Bei lokaler Freisetzung wirkt es auf Rezeptoren in glatten Gefäßmuskeln, Thrombozyten, Immunzellen und enterischen Neuronen.
Da sie an unterschiedlichen Orten synthetisiert werden und durch die Blut-Hirn-Schranke getrennt sind, funktionieren die Serotoninpools im ZNS und im peripheren Körper weitgehend unabhängig voneinander. Diese Trennung erklärt, warum beispielsweise Serotonin, das während der Verdauung oder nach einer Verletzung im Darm freigesetzt wird, die Darmmotilität und das Blutungsrisiko beeinflusst, während Serotonin im Gehirn die Stimmung oder die Schmerzempfindlichkeit moduliert.
Rezeptoren, Transporter und Enzyme: Ähnliches Instrumentarium, unterschiedliche Verteilung
Serotonin wirkt, indem es an viele verschiedene Rezeptortypen bindet, die als 5-HT1 bis 5-HT7 bezeichnet werden. Einige Rezeptortypen kommen sowohl im Gehirn als auch im Körper vor, doch wo sie sich befinden und welche Funktion sie haben, kann sehr unterschiedlich sein. Beispielsweise tragen 5-HT3-Rezeptoren im Darm und im Hirnstamm dazu bei, Übelkeit und Erbrechen auszulösen, während 5-HT1A-Rezeptoren im Gehirn wichtig für die Steuerung von Angstzuständen und der Stimmung sind.
Proteine, die den Serotoninspiegel regulieren – Transporter und Enzyme – sind ungleichmäßig im Körper verteilt. SERT, der Serotonintransporter, befindet sich auf Gehirnneuronen und auf peripheren Zellen wie Blutplättchen und Darmneuronen. Medikamente, die als SSRIs bezeichnet werden, blockieren SERT und erhöhen den Serotoninspiegel außerhalb der Zellen, doch das Ergebnis hängt vom Gewebe ab.
MAO-Enzyme (MAO-A und MAO-B) bauen Serotonin ab, und da sie an verschiedenen Stellen vorkommen, beeinflusst ihre Aktivität, wie lange Serotonin lokal wirksam bleibt. Zudem trennen zwei Varianten des synthetisierenden Enzyms (TPH1 und TPH2) die Serotoninproduktion im Körper und im Gehirn. Da verschiedene Gewebe unterschiedliche Rezeptoren und Regulationssysteme aufweisen, kann dasselbe Serotoninmolekül je nach Ort seiner Freisetzung sehr unterschiedliche Wirkungen hervorrufen.
Klinische und medikamentöse Implikationen
Die Trennung zwischen Serotonin im ZNS und im peripheren System hat wichtige klinische Konsequenzen.
1. Medikamente können beide Serotoninpools beeinflussen und sowohl beabsichtigte Wirkungen als auch unbeabsichtigte Nebenwirkungen hervorrufen. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Antidepressiva, die bei Depressionen und Angstzuständen verschrieben werden, blockieren SERT und verstärken die Serotonin-Signalübertragung im Gehirn. Durch die Blockade von SERT im Gehirn verstärken SSRIs dort die Serotonin-Signalübertragung, um bei Depressionen und Angstzuständen zu helfen. Da sich SERT jedoch auch auf Darmzellen und Blutplättchen befindet, können SSRIs die Serotoninaktivität im Darm erhöhen (was Übelkeit oder Durchfall verursacht) und das Serotonin in den Blutplättchen verringern (was das Blutungsrisiko leicht erhöhen kann). Diese Nebenwirkungen gehen auf SERT außerhalb des Gehirns zurück, obwohl das Hauptziel des Medikaments das Gehirn ist.
2. Einige Erkrankungen, die den Serotoninspiegel außerhalb des Gehirns erhöhen, verursachen deutliche körperliche Symptome. Zum Beispiel führt das Karzinoid-Syndrom – verursacht durch Serotonin-absondernde Tumore – zu Hitzewallungen, Durchfall, Keuchen und Schäden an den Herzklappen, da ein hoher Serotoninspiegel im Blut und Gewebe Rezeptoren im Körper aktiviert. Da dieses Serotonin normalerweise nicht ins Gehirn gelangt, verursacht das Karzinoid-Syndrom in der Regel keine Stimmungsschwankungen, wie sie mit Serotonin im Gehirn verbunden sind.
3. Schwankende Serotoninspiegel im peripheren Kreislauf erhöhen nicht direkt den Serotoninspiegel im Gehirn. Da Serotonin im Blut die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, führt eine Erhöhung des Serotoninspiegels außerhalb des Gehirns (zum Beispiel im Darm) in der Regel nicht zu einem Anstieg des Serotoninspiegels im Gehirn. Eine erhöhte Tryptophanzufuhr könnte sich auf das Serotonin im Gehirn auswirken, da Tryptophan ins Gehirn gelangen kann; dies hängt jedoch davon ab, wie viel Tryptophan ins Gehirn gelangt und wie es mit anderen Aminosäuren konkurriert – nicht davon, dass Serotonin selbst vom Körper ins Gehirn wandert.
4. Manche Erkrankungen können Körper und Gehirn indirekt miteinander verbinden. Im Darm gebildetes Serotonin kann die Aktivität des enterischen Nervensystems verändern und über den Vagusnerv Signale an das Gehirn senden, was die Stimmung und die Gehirnverarbeitung beeinflussen kann. Langfristige Darmentzündungen oder Veränderungen der Darmmikroben können zudem die Art und Weise verändern, wie der Körper Tryptophan abbaut, wodurch Metaboliten entstehen, die das Gehirn beeinflussen können. Auch wenn die Serotoninpools getrennt sind, können sich Körper und Gehirn also dennoch über diese indirekten Wege gegenseitig beeinflussen.
Wie sich Serotonin im Gehirn und im Körper unterscheidet: Beispiele aus der Praxis
Wie bereits erläutert, wirkt Serotonin je nach Wirkort unterschiedlich: Im ZNS beeinflusst es Stimmung, Schlaf, Appetit und kognitive Funktionen durch die Modulation neuronaler Schaltkreise, während peripheres Serotonin – das hauptsächlich im Darm produziert wird – die Verdauung, den Gefäßtonus und die Blutgerinnung reguliert. Hier sind einige Beispiele aus der Praxis, wie Serotonin im ZNS und im peripheren System jeweils eigene, voneinander getrennte Rollen hat, aber unter bestimmten Umständen auch indirekt das zentrale Nervensystem und den Rest des Körpers beeinflussen kann.
SSRI-Nebenwirkungen
Wenn Menschen mit der Einnahme eines SSRI beginnen, leiden sie in den ersten Wochen häufig unter Übelkeit oder Durchfall. Das liegt daran, dass das Medikament den Serotoninspiegel im Gehirn erhöht, um die Stimmung zu verbessern, aber auch die Serotonin-Signalübertragung im Darm verstärkt, bis sich der Körper daran gewöhnt hat.
Thrombozytenfunktion
Thrombozyten produzieren kein Serotonin – sie nehmen es mithilfe von SERT aus dem Blut auf und setzen es während der Blutgerinnung frei, um das Zusammenkleben der Thrombozyten zu unterstützen. SSRIs reduzieren die Serotoninspeicher der Thrombozyten, sodass sie das Blutungsrisiko leicht erhöhen können, obwohl das Ziel des Medikaments das Gehirn ist.
Karzinoide
Einige Tumoren produzieren große Mengen an Serotonin, was sich in einem erhöhten 5-HIAA-Wert im Urin zeigt. Die daraus resultierenden Symptome – Durchfall, Hitzewallungen und Herzklappenprobleme – werden durch die Wirkung von Serotonin im Körper verursacht, nicht durch Stimmungsschwankungen.
Schmerz und Serotonin
Serotonin im Rückenmark kann Schmerzsignale dämpfen, aber Serotonin, das an einer Verletzungsstelle im Körper freigesetzt wird, kann Nervenenden empfindlicher machen und den Schmerz verstärken. Die Wirkung hängt vom Ort des Serotonins ab.
Serotonin im ZNS vs. peripher: Gleiches Molekül, unterschiedliche Rollen
Serotonin ist ein einzelnes Molekül mit einem bemerkenswert breiten Wirkungsspektrum, das davon abhängt, wo es gebildet wird, welche Rezeptoren es aktiviert, und wie es durch das lokale Gewebe reguliert wird. Die Pools im ZNS und im peripheren System sind aufgrund unterschiedlicher Enzyme bei der Synthese und der Blut-Hirn-Schranke weitgehend voneinander getrennt. Diese Trennung ist der Grund dafür, dass Medikamente oder Erkrankungen, die den Serotoninspiegel verändern, sowohl zentrale Wirkungen (Stimmung, Schlaf und Kognition) als auch periphere Wirkungen (Darmmotilität, Gefäßtonus, Thrombozytenfunktion) hervorrufen können, und warum Veränderungen in einem Kompartiment nicht einfach zu identischen Veränderungen im anderen führen. Das Verständnis dieser Unterschiede verdeutlicht klinische Beobachtungen und beeinflusst sowohl die Wahl der Therapie als auch die Erwartungen hinsichtlich von Nebenwirkungen.
