A menudo denominada el neurotransmisor del «bienestar», la serotonina se asocia ampliamente con el estado de ánimo y el bienestar emocional. Sin embargo, esa percepción general pasa por alto un hecho importante: La serotonina existe en dos reservas prácticamente independientes: una dentro del cerebro y del sistema nervioso central (SNC o serotonina central) y otra en el resto del cuerpo (serotonina periférica). Estas reservas de serotonina son producidas por células diferentes, utilizan enzimas distintas, activan patrones de receptores diferentes y cumplen funciones distintas. En este artículo, trataremos de comprender en qué se diferencia la serotonina del SNC de la serotonina periférica, lo que ayudará a explicar por qué algunos fármacos afectan al estado de ánimo y, al mismo tiempo, provocan náuseas; por qué los trastornos intestinales causan síntomas sistémicos; y por qué alterar la serotonina en una de las reservas no modifica directamente los niveles en la otra.
Dos tipos de serotonina: orígenes diferentes y una barrera crítica
Tanto el cerebro como el cuerpo producen serotonina a partir del mismo componente alimentario, el aminoácido triptófano, mediante dos pasos químicos: primero, el triptófano se transforma en 5-HTP y, a continuación, el 5-HTP se transforma en serotonina. Sin embargo, el depósito del SNC y el depósito periférico utilizan dos versiones diferentes de la enzima clave que inicia este proceso. Una versión (TPH2) se encuentra principalmente en las neuronas del cerebro, mientras que la otra (TPH1) se encuentra principalmente en las células intestinales. Dado que las diferentes células producen serotonina utilizando versiones enzimáticas distintas, el sistema de serotonina del cerebro (SNC) y el del cuerpo (periférico) funcionan de forma en gran medida independiente.
El cerebro está protegido por la barrera hematoencefálica (BHE), un filtro que impide que muchas sustancias presentes en la sangre penetren en el cerebro. La serotonina de la sangre no puede llegar al cerebro, por lo que este produce y regula su propia serotonina de forma independiente. Sin embargo, el aminoácido triptófano, necesario para sintetizar la serotonina, puede atravesar la BHE, por lo que modificar la cantidad de triptófano presente en la sangre (procedente de la alimentación o del metabolismo) puede influir en la cantidad de serotonina que el cerebro es capaz de producir. Este efecto es indirecto y depende de cómo compite el triptófano con otros aminoácidos por el transporte al cerebro.
Las dos reservas de serotonina del cuerpo y su función
Como hemos visto, la serotonina se encuentra en dos reservas prácticamente separadas: una dentro del cerebro y la médula espinal (SNC o serotonina central) y otra en el resto del cuerpo (serotonina periférica). Aunque se trata de la misma sustancia química, cada reserva está formada por células diferentes, se controla de manera distinta y cumple funciones distintas. A continuación se ofrece una visión más clara de dónde se encuentra cada reserva y cuáles son sus principales funciones.
Serotonina del SNC/central
La serotonina del SNC es producida por las neuronas de los núcleos del rafe del tronco encefálico y se distribuye ampliamente por todo el cerebro y la médula espinal. Ayuda a regular el estado de ánimo, la ansiedad, el sueño y los ritmos circadianos, el apetito, la sensibilidad al dolor, el aprendizaje y la memoria, así como aspectos del comportamiento social y la flexibilidad cognitiva. Como neurotransmisor, se libera en las sinapsis, se une a los receptores de las neuronas cercanas y se elimina, bien mediante la recaptación a través del transportador de serotonina (SERT), bien mediante su degradación por las enzimas monoaminooxidasas (MAO).
Serotonina periférica
La serotonina periférica es producida principalmente por las células enterocromafínicas del intestino, mientras que las plaquetas captan la serotonina de la sangre. Controla la motilidad intestinal, la secreción y los reflejos locales. También ayuda a regular el tono de los vasos sanguíneos y la coagulación de la sangre (agregación plaquetaria). Además, participa en la señalización inmunitaria e inflamatoria local e influye en la función ósea y cardiovascular. Cuando se libera localmente, actúa sobre receptores del músculo liso vascular, las plaquetas, las células inmunitarias y las neuronas entéricas.
Dado que se sintetizan en lugares distintos y están separadas por la barrera hematoencefálica (BHE), las reservas de serotonina del SNC y las periféricas funcionan en gran medida de forma independiente. Esta separación explica por qué, por ejemplo, la serotonina liberada en el intestino durante la digestión o tras una lesión afecta a la motilidad intestinal y al riesgo de hemorragia, mientras que la serotonina cerebral modula el estado de ánimo o la sensibilidad al dolor.
Receptores, transportadores y enzimas: un conjunto de herramientas similar, una distribución diferente
La serotonina actúa uniéndose a muchos tipos diferentes de receptores, denominados 5-HT1 a 5-HT7. Algunos tipos de receptores se encuentran tanto en el cerebro como en el resto del cuerpo, pero su ubicación y su función pueden ser muy diferentes. Por ejemplo, los receptores 5-HT3 del intestino y el tronco encefálico contribuyen a desencadenar las náuseas y los vómitos, mientras que los receptores 5-HT1A del cerebro son importantes para controlar la ansiedad y el estado de ánimo.
Las proteínas que controlan los niveles de serotonina —transportadores y enzimas— se distribuyen de forma desigual por todo el cuerpo. El SERT, el transportador de serotonina, se encuentra en las neuronas del cerebro y en células periféricas como las plaquetas y las neuronas intestinales. Los fármacos denominados ISRS bloquean el SERT y aumentan los niveles de serotonina fuera de las células, pero el resultado depende del tejido.
Las enzimas MAO (MAO-A y MAO-B) degradan la serotonina y, dado que se encuentran en distintos lugares, su actividad modifica la duración de la serotonina a nivel local. Además, dos variantes de la enzima sintetizadora (TPH1 y TPH2) separan la producción de serotonina en el cuerpo y en el cerebro. Dado que los distintos tejidos tienen receptores y sistemas de control diferentes, una misma molécula de serotonina puede provocar efectos muy distintos en función del lugar donde se libere.
Implicaciones clínicas y farmacológicas
La separación entre la serotonina del SNC y la periférica tiene importantes consecuencias clínicas.
1. Los fármacos pueden afectar a ambas reservas de serotonina, produciendo tanto los efectos deseados como efectos secundarios no deseados. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), fármacos antidepresivos recetados para la depresión y la ansiedad, bloquean la SERT y aumentan la señalización de la serotonina en el cerebro. Al bloquear la SERT en el cerebro, los ISRS aumentan la señalización de la serotonina en esta zona para ayudar a tratar la depresión y la ansiedad. Sin embargo, la SERT también se encuentra en las células intestinales y en las plaquetas, por lo que los ISRS pueden aumentar la actividad de la serotonina en el intestino (provocando náuseas o diarrea) y reducir la serotonina plaquetaria (lo que puede aumentar ligeramente el riesgo de hemorragia). Estos efectos secundarios se deben a la SERT situada fuera del cerebro, aunque el objetivo principal del fármaco sea el cerebro.
2. Algunas afecciones que elevan los niveles de serotonina fuera del cerebro provocan síntomas físicos evidentes. Por ejemplo, el síndrome carcinoide —causado por tumores secretores de serotonina— provoca sofocos, diarrea, sibilancias y daños en las válvulas cardíacas, ya que los niveles elevados de serotonina en la sangre y los tejidos activan los receptores del organismo. Dado que esa serotonina no suele atravesar la barrera hematoencefálica, el síndrome carcinoide no suele provocar los cambios de estado de ánimo asociados a la serotonina cerebral.
3. Los cambios en los niveles de serotonina periférica no aumentan directamente la serotonina cerebral. Dado que la serotonina en sangre no puede atravesar la barrera hematoencefálica, el aumento de serotonina fuera del cerebro (por ejemplo, en el intestino) no suele elevar la serotonina dentro del cerebro. Aumentar la ingesta de triptófano podría afectar a la serotonina cerebral, ya que el triptófano puede entrar en el cerebro, pero esto depende de la cantidad de triptófano que llegue al cerebro y de cómo compita con otros aminoácidos —no de que la serotonina en sí misma se desplace del cuerpo al cerebro—.
4. Algunas enfermedades pueden conectar el cuerpo y el cerebro de forma indirecta. La serotonina producida en el intestino puede modificar la actividad del sistema nervioso entérico y enviar señales al cerebro a través del nervio vago, lo que puede afectar al estado de ánimo y al procesamiento cerebral. La inflamación intestinal crónica o los cambios en la microbiota intestinal también pueden alterar la forma en que el cuerpo descompone el triptófano, produciendo metabolitos que pueden afectar al cerebro. Así pues, aunque las reservas de serotonina están separadas, el cuerpo y el cerebro pueden seguir influyéndose mutuamente a través de estas vías indirectas.
En qué se diferencian la serotonina cerebral y la intestinal: ejemplos del mundo real
Como se ha comentado, la serotonina funciona de manera diferente según el lugar en el que actúe: en el SNC, influye en el estado de ánimo, el sueño, el apetito y la cognición mediante la modulación de los circuitos neuronales, mientras que la serotonina periférica —producida principalmente en el intestino— regula la digestión, el tono vascular y la coagulación. A continuación se presentan algunos ejemplos de la vida real que ilustran cómo la serotonina del SNC y la periférica tienen cada una sus propias funciones diferenciadas, pero también pueden, en determinadas circunstancias, influir indirectamente en el sistema nervioso central y en el resto del cuerpo.
Efectos secundarios de los ISRS
Cuando las personas comienzan a tomar un ISRS, suelen sufrir náuseas o diarrea durante las primeras semanas. Esto se debe a que el medicamento aumenta los niveles de serotonina en el cerebro para mejorar el estado de ánimo, pero también potencia la señalización de la serotonina en el intestino hasta que el cuerpo se adapta.
Función plaquetaria
Las plaquetasno producen serotonina: la absorben de la sangre mediante el SERT y la liberan durante la coagulación para facilitar que las plaquetas se agrupen. Los ISRS reducen las reservas de serotonina en las plaquetas, por lo que pueden aumentar ligeramente el riesgo de hemorragia, aunque el objetivo del fármaco sea el cerebro.
Tumores carcinoides
Algunos tumores producen grandes cantidades de serotonina, lo que se manifiesta como un nivel elevado de 5-HIAA en la orina. Los síntomas resultantes —diarrea, sofocos y problemas en las válvulas cardíacas— se deben a la acción de la serotonina en el organismo, no a cambios en el estado de ánimo.
Dolor y serotonina
La serotonina presente en la médula espinal puede atenuar las señales de dolor, pero la serotonina liberada en el lugar de una lesión en el cuerpo puede hacer que las terminaciones nerviosas sean más sensibles y aumentar el dolor. El efecto depende de la ubicación de la serotonina.
Serotonina del SNC frente a la periférica: misma molécula, funciones diferentes
La serotonina es una única molécula con un abanico de acciones extraordinariamente amplio, determinado por el lugar donde se produce, los receptores que activa y cómo la regulan los tejidos locales. Las reservas del SNC y las periféricas están en gran medida separadas debido a las distintas enzimas implicadas en la síntesis y a la barrera hematoencefálica. Esa separación explica por qué los fármacos o las enfermedades que alteran la serotonina pueden producir tanto efectos centrales (estado de ánimo, sueño y cognición) como efectos periféricos (motilidad intestinal, tono vascular, función plaquetaria), y por qué los cambios en un compartimento no se traducen simplemente en cambios idénticos en el otro. Comprender estas distinciones aclara las observaciones clínicas y sirve de base tanto para las decisiones terapéuticas como para las expectativas sobre los efectos secundarios.
