Spesso definita il “neurotrasmettitore del benessere”, la serotonina è ampiamente associata all’umore e al benessere emotivo. Tuttavia, questa percezione generale trascura un fatto importante: la serotonina esiste sotto forma di due riserve praticamente indipendenti l’una dall’altra: una all’interno del cervello e del sistema nervoso centrale (SNC o serotonina centrale) e l’altra nel resto del corpo (serotonina periferica). Queste riserve di serotonina sono prodotte da cellule diverse, utilizzano enzimi distinti, attivano reti di recettori differenti e svolgono funzioni diverse. In questo articolo cercheremo di comprendere in che modo la serotonina del SNC differisca dalla serotonina periferica, il che consentirà di spiegare perché alcuni farmaci agiscono sull’umore provocando al contempo nausea; perché i disturbi intestinali comportano sintomi sistemici; e perché la variazione dei livelli di serotonina in una delle due riserve non influisce direttamente sui livelli nell’altra.
Due tipi di serotonina: origini diverse e una barriera cruciale
Sia il cervello che il corpo producono serotonina a partire dallo stesso componente alimentare, l’aminoacido triptofano, attraverso due fasi chimiche: in primo luogo, il triptofano viene trasformato in 5-HTP, poi il 5-HTP viene trasformato in serotonina. Tuttavia, il serbatoio del SNC e quello periferico utilizzano due versioni diverse dell’enzima chiave che avvia questo processo. Una versione (TPH2) si trova principalmente nei neuroni del cervello, mentre l’altra (TPH1) si trova principalmente nelle cellule intestinali. Poiché le diverse cellule producono serotonina utilizzando versioni enzimatiche distinte, il sistema serotoninergico del cervello (SNC) e quello del corpo (sistema periferico) funzionano in modo largamente indipendente.
Il cervello è protetto dalla barriera emato-encefalica (BEE), un filtro che impedisce a molte sostanze presenti nel sangue di penetrare nel cervello. La serotonina presente nel sangue non può raggiungere il cervello; per questo motivo, quest’ultimo produce e regola la propria serotonina in modo indipendente. Tuttavia, l’aminoacido triptofano, necessario alla sintesi della serotonina, può attraversare la BEE; di conseguenza, modificare la quantità di triptofano presente nel sangue (proveniente dall’alimentazione o dal metabolismo) può influenzare la quantità di serotonina che il cervello è in grado di produrre. Questo effetto è indiretto e dipende dal modo in cui il triptofano entra in competizione con altri aminoacidi per essere trasportato al cervello.
Le due riserve di serotonina dell’organismo e la loro funzione
Come abbiamo visto, la serotonina si trova in due riserve praticamente distinte: una nel cervello e nel midollo spinale (SNC o serotonina centrale) e l’altra nel resto dell’organismo (serotonina periferica). Sebbene si tratti della stessa sostanza chimica, ciascuna riserva è costituita da cellule diverse, è regolata in modo diverso e svolge funzioni distinte. Di seguito troverete una panoramica più chiara della localizzazione di ciascuna riserva e delle sue principali funzioni.
Serotonina del SNC/centrale
La serotonina del SNC è prodotta dai neuroni dei nuclei del rafe del tronco encefalico ed è ampiamente distribuita in tutto il cervello e nel midollo spinale. Contribuisce a regolare l’umore, l’ansia, il sonno e i ritmi circadiani, l’appetito, la sensibilità al dolore, l’apprendimento e la memoria, nonché alcuni aspetti del comportamento sociale e della flessibilità cognitiva. In quanto neurotrasmettitore, viene rilasciata a livello delle sinapsi, si lega ai recettori dei neuroni vicini e viene poi eliminata, o tramite ricaptazione attraverso il trasportatore della serotonina (SERT), oppure tramite degradazione da parte degli enzimi monoamino-ossidasi (MAO).
Serotonina periferica
La serotonina periferica è prodotta principalmente dalle cellule enterocromaffini dell’intestino, mentre le piastrine captano la serotonina presente nel sangue. Essa controlla la motilità intestinale, la secrezione e i riflessi locali. Contribuisce inoltre a regolare il tono dei vasi sanguigni e la coagulazione del sangue (aggregazione piastrinica). Inoltre, partecipa alla segnalazione immunitaria e infiammatoria locale e influenza le funzioni ossee e cardiovascolari. Quando viene rilasciata localmente, agisce sui recettori della muscolatura liscia vascolare, sulle piastrine, sulle cellule immunitarie e sui neuroni enterici.
Poiché vengono sintetizzate in luoghi diversi e separate dalla barriera emato-encefalica (BEE), le riserve di serotonina del SNC e quelle della periferia funzionano in larga misura in modo indipendente. Questa separazione spiega perché, ad esempio, la serotonina rilasciata nell’intestino durante la digestione o a seguito di una lesione influisca sulla motilità intestinale e sul rischio di emorragia, mentre la serotonina cerebrale modula l’umore o la sensibilità al dolore.
Recettori, trasportatori ed enzimi: un insieme di strumenti simile, una distribuzione diversa
La serotonina agisce legandosi a numerosi tipi diversi di recettori, denominati da 5-HT1 a 5-HT7. Alcuni tipi di recettori si trovano sia nel cervello che nel resto del corpo, ma la loro localizzazione e la loro funzione possono essere molto diverse. Ad esempio, i recettori 5-HT3 presenti nell’intestino e nel tronco encefalico contribuiscono a scatenare nausea e vomito, mentre i recettori 5-HT1A del cervello svolgono un ruolo importante nel controllo dell’ansia e dell’umore.
Le proteine che regolano i livelli di serotonina — trasportatori ed enzimi — sono distribuite in modo disomogeneo in tutto l’organismo. Il SERT, il trasportatore della serotonina, si trova nei neuroni del cervello e in cellule periferiche come le piastrine e i neuroni intestinali. I farmaci denominati SSRI bloccano il SERT e aumentano i livelli di serotonina all’esterno delle cellule, ma il risultato dipende dal tessuto interessato.
Gli enzimi MAO (MAO-A e MAO-B) degradano la serotonina e, poiché si trovano in sedi diverse, la loro attività modifica la durata d’azione della serotonina a livello locale. Inoltre, due varianti dell’enzima di sintesi (TPH1 e TPH2) distinguono la produzione di serotonina nel corpo e nel cervello. Poiché i diversi tessuti possiedono recettori e sistemi di regolazione diversi, una stessa molecola di serotonina può provocare effetti molto diversi a seconda del luogo in cui viene rilasciata.
Implicazioni cliniche e farmacologiche
La distinzione tra serotonina del SNC e serotonina periferica ha importanti conseguenze cliniche.
1. I farmaci possono agire su entrambe queste riserve di serotonina, producendo sia gli effetti desiderati che effetti collaterali indesiderati. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), antidepressivi prescritti per il trattamento della depressione e dell’ansia, bloccano il SERT e aumentano la segnalazione della serotonina nel cervello. Bloccando la SERT nel cervello, gli SSRI aumentano la segnalazione della serotonina in quest’area, contribuendo così al trattamento della depressione e dell’ansia. Tuttavia, la SERT è presente anche nelle cellule intestinali e nelle piastrine; gli SSRI possono quindi aumentare l’attività della serotonina nell’intestino (provocando nausea o diarrea) e ridurre la serotonina piastrinica (il che può aumentare leggermente il rischio di emorragia). Questi effetti collaterali sono dovuti al SERT situato al di fuori del cervello, anche se il bersaglio principale del farmaco è il cervello.
2. Alcune patologie che comportano un aumento dei livelli di serotonina al di fuori del cervello provocano sintomi fisici evidenti. Ad esempio, la sindrome carcinoide — causata da tumori che secernono serotonina — provoca vampate di calore, diarrea, respiro sibilante e lesioni alle valvole cardiache, poiché gli elevati livelli di serotonina nel sangue e nei tessuti attivano i recettori dell’organismo. Poiché questa serotonina generalmente non attraversa la barriera emato-encefalica, la sindrome carcinoide di solito non provoca i cambiamenti d’umore associati alla serotonina cerebrale.
3. Le variazioni dei livelli di serotonina periferica non aumentano direttamente la serotonina cerebrale. Poiché la serotonina ematica non può attraversare la barriera emato-encefalica, l’aumento della serotonina al di fuori del cervello (ad esempio, nell’intestino) di solito non comporta un aumento della serotonina all’interno del cervello. Un aumento dell’apporto di triptofano potrebbe influire sui livelli di serotonina cerebrale, poiché il triptofano è in grado di penetrare nel cervello, ma ciò dipende dalla quantità di triptofano che raggiunge il cervello e dal modo in cui questo entra in competizione con altri aminoacidi — e non dal fatto che la serotonina stessa si sposti dal corpo al cervello.
4. Alcune malattie possono collegare indirettamente il corpo e il cervello. La serotonina prodotta nell’intestino può modificare l’attività del sistema nervoso enterico e inviare segnali al cervello tramite il nervo vago, il che può influenzare l’umore e l’elaborazione delle informazioni da parte del cervello. Anche un’infiammazione intestinale cronica o alterazioni del microbiota intestinale possono modificare il modo in cui il corpo metabolizza il triptofano, producendo metaboliti in grado di influenzare il cervello. Pertanto, sebbene le riserve di serotonina siano distinte, il corpo e il cervello possono continuare a influenzarsi a vicenda attraverso queste vie indirette.
In che cosa differiscono la serotonina cerebrale e quella intestinale? Esempi concreti
Come indicato in precedenza, la serotonina agisce in modo diverso a seconda della sede in cui interviene: nel SNC, influenza l’umore, il sonno, l’appetito e le funzioni cognitive modulando i circuiti neuronali, mentre la serotonina periferica — prodotta principalmente nell’intestino — regola la digestione, il tono vascolare e la coagulazione. Ecco alcuni esempi concreti che illustrano come la serotonina del SNC e quella periferica abbiano ciascuna le proprie funzioni distinte, ma possano anche, in determinate circostanze, influenzare indirettamente il sistema nervoso centrale e il resto dell’organismo.
Effetti collaterali degli SSRI
Quando le persone iniziano ad assumere un SSRI, spesso soffrono di nausea o diarrea nelle prime settimane. Ciò è dovuto al fatto che il farmaco aumenta i livelli di serotonina nel cervello per migliorare l’umore, ma rafforza anche la segnalazione della serotonina nell’intestino fino a quando l’organismo non si adatta.
Funzione piastrinica
Le piastrine non producono serotonina: la assorbono dal sangue tramite il SERT e la rilasciano durante la coagulazione per facilitare l’aggregazione piastrinica. Gli SSRI riducono le riserve di serotonina nelle piastrine, il che può aumentare leggermente il rischio di emorragia, anche se il bersaglio del farmaco è il cervello.
Tumori carcinoidi
Alcuni tumori producono grandi quantità di serotonina, il che si traduce in un elevato livello di 5-HIAA nelle urine. I sintomi che ne derivano — diarrea, vampate di calore e disturbi delle valvole cardiache — sono dovuti all’azione della serotonina nell’organismo e non a cambiamenti dell’umore.
Dolore e serotonina
La serotonina presente nel midollo spinale può attenuare i segnali di dolore, ma quella rilasciata in corrispondenza di una lesione corporea può rendere le terminazioni nervose più sensibili e aumentare il dolore. L’effetto dipende dalla localizzazione della serotonina.
Serotonina del SNC e serotonina periferica: stessa molecola, funzioni diverse
La serotonina è una molecola unica dotata di una gamma di azioni estremamente ampia, determinata dal luogo in cui viene prodotta, dai recettori che attiva e dal modo in cui i tessuti locali la regolano. Le riserve del SNC e quelle della periferia sono nettamente distinte a causa dei diversi enzimi coinvolti nella sintesi e della barriera emato-encefalica. Questa separazione spiega perché i farmaci o le malattie che alterano la serotonina possano produrre sia effetti centrali (umore, sonno e cognizione) sia effetti periferici (motilità intestinale, tono vascolare, funzione piastrinica), e perché le alterazioni in un compartimento non si traducono semplicemente in alterazioni identiche nell’altro. La comprensione di queste distinzioni chiarisce le osservazioni cliniche e funge da base sia per le decisioni terapeutiche che per le previsioni relative agli effetti indesiderati.
