Lorsque l’on part du principe que les antidépresseurs, tels que les ISRS, augmentent le taux de sérotonine, on est tenté d’imaginer la sérotonine comme une substance unique circulant dans tout l’organisme, les antidépresseurs se contentant d’en faire parvenir davantage au cerveau. La réalité biologique concernant les antidépresseurs et la sérotonine est en réalité bien plus intéressante. La sérotonine (5-HT) joue différents rôles selon l’endroit où elle se trouve dans l’organisme. Dans le cerveau, elle contribue à réguler l’humeur, l’anxiété, le sommeil, l’appétit et d’autres fonctions. En dehors du cerveau, la sérotonine intervient dans la digestion, le système vasculaire, la fonction immunitaire et la coagulation sanguine.
Cela permet d’expliquer une caractéristique intéressante des ISRS : ils peuvent augmenter la transmission des signaux de la sérotonine dans le cerveau tout en réduisant la quantité de sérotonine stockée dans les plaquettes sanguines. Ils peuvent également affecter la transmission des signaux de la sérotonine dans l’intestin, ce qui peut contribuer à des effets secondaires tels que des nausées ou des modifications des habitudes intestinales. Pour comprendre pourquoi, il est utile d’examiner comment la sérotonine est produite, transportée et utilisée dans l’organisme — et comment les antidépresseurs modifient ces processus.
Pourquoi la sérotonine cérébrale et la sérotonine corporelle ne sont pas identiques
Le cerveau et le reste de l’organisme possèdent des systèmes sérotoninergiques largement distincts. La sérotonine elle-même ne traverse pas librement la barrière hémato-encéphalique, ce qui signifie que la sérotonine circulant dans le sang ne pénètre pas simplement dans le cerveau pour y devenir de la sérotonine cérébrale. La sérotonine périphérique (celle du corps) est principalement produite par des cellules spécialisées du tractus gastro-intestinal appelées cellules entérochromaffines. Une grande partie de la sérotonine libérée dans la circulation sanguine est ensuite captée et stockée par les plaquettes. Les plaquettes ne peuvent pas synthétiser elles-mêmes la sérotonine; elles l’obtiennent à partir de la circulation sanguine via le transporteur de la sérotonine, ou SERT.
Le cerveau possède ses propres neurones sérotoninergiques. Ces neurones synthétisent la sérotonine et la libèrent dans les synapses, où elle interagit avec les récepteurs de la sérotonine situés sur les cellules voisines. Le SERT contribue ensuite à mettre fin à ce signal en transportant la sérotonine vers l’intérieur du neurone. Il n’existe donc pas de réservoir géant de sérotonine que les antidépresseurs viendraient augmenter ou diminuer. Il existe des systèmes sérotoninergiques interconnectés mais sensiblement distincts dans le cerveau, l’intestin, le sang et d’autres tissus.
Comment les ISRS modifient la signalisation de la sérotonine
Les ISRS — notamment des médicaments tels que la sertraline, la fluoxétine, l’escitalopram, le citalopram et la paroxétine — bloquent le transporteur de la sérotonine SERT. Dans le cerveau, cela signifie que la sérotonine libérée par les neurones sérotoninergiques est réabsorbée plus lentement. Il en résulte immédiatement une augmentation de la disponibilité de la sérotonine dans l’espace extracellulaire et une modification de la stimulation des récepteurs de la sérotonine. Mais le SERT n’est pas spécifique au cerveau. Il est également présent sur les plaquettes et dans les tissus périphériques. Par conséquent, un ISRS affecte également la gestion de la sérotonine en dehors du cerveau. C’est là que les choses deviennent contre-intuitives.
Dans le cerveau, le blocage du SERT réduit la recapture de la sérotonine, ce qui permet à celle-ci de rester disponible plus longtemps et augmente la signalisation sérotoninergique. Dans les plaquettes, en revanche, le blocage de la SERT réduit la captation de la sérotonine à partir de la circulation sanguine, ce qui entraîne une diminution des réserves de sérotonine à l’intérieur des plaquettes. Ces effets peuvent sembler contradictoires, mais ils reflètent les rôles différents que jouent la sérotonine et la SERT dans les différentes parties du corps.
Pourquoi les ISRS peuvent réduire la sérotonine plaquettaire
Les plaquettes circulent dans la circulation sanguine et constituent un réservoir important de sérotonine périphérique. La sérotonine est captée à partir du plasma par le SERT et stockée dans les granules denses des plaquettes. Lorsque les plaquettes sont activées, elles peuvent libérer une partie de cette sérotonine stockée, ce qui contribue à leur activation et à leur agrégation. Lorsqu’une personne prend un ISRS sur le long terme, le SERT présent sur les plaquettes est inhibé. Les plaquettes ont donc une capacité réduite à capter la sérotonine présente dans le sang. Avec un traitement chronique, leurs réserves internes de sérotonine peuvent s’épuiser considérablement. Il est important de noter que cela ne signifie pas pour autant que la prise d’un ISRS entraîne nécessairement une augmentation spectaculaire de la sérotonine totale dans la circulation sanguine. L’effet s’explique plus précisément par une modification de la distribution et de la gestion de la sérotonine : les plaquettes sont moins aptes à accumuler et à stocker la sérotonine.
Des études cliniques ont établi un lien entre les ISRS et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine apparentés, d’une part, et un risque accru d’hémorragie dans certaines circonstances, d’autre part, en particulier lorsqu’ils sont associés à des médicaments qui agissent déjà sur la coagulation, tels que les anticoagulants, les antiagrégants plaquettaires ou les AINS. La sérotonine n’est pas la seule molécule impliquée dans la coagulation, mais elle peut amplifier l’activation plaquettaire. L’hypothèse est que si les réserves de sérotonine dans les plaquettes sont réduites, l’hémostase dépendante des plaquettes peut être altérée. Le risque absolu pour un individu n’est généralement pas élevé, mais cette interaction peut revêtir une importance clinique. Le mécanisme précis est probablement plus complexe que la seule sérotonine plaquettaire, et des revues récentes soulignent que les résultats expérimentaux concernant les effets des ISRS sur la fonction plaquettaire ne sont pas tout à fait cohérents.
L’intestin : un autre système sérotoninergique majeur
Le tractus gastro-intestinal abrite un système sérotoninergique remarquablement étendu. Les cellules entérochromaffines de la muqueuse intestinale produisent la majeure partie de la sérotonine périphérique, qui contribue à réguler le transit intestinal, la sécrétion, la sensibilité et la communication entre l’intestin et le système nerveux. Cela explique en partie pourquoi les ISRS peuvent provoquer des symptômes gastro-intestinaux. Lorsque la signalisation de la sérotonine est altérée dans l’intestin, l’activité intestinale et la signalisation sensorielle peuvent être modifiées. Certaines personnes sous ISRS souffrent de nausées, de diarrhées, de gênes abdominales ou de modifications des habitudes intestinales, en particulier au début du traitement.
Ces effets ne sont pas nécessairement la preuve que les taux de sérotonine sont « trop élevés » partout. Ils reflètent le fait que les récepteurs et les transporteurs de la sérotonine participent au fonctionnement normal du système gastro-intestinal. Un médicament conçu pour modifier la signalisation de la sérotonine dans le système nerveux interagit inévitablement avec certains de ces mêmes mécanismes moléculaires ailleurs dans l’organisme. En d’autres termes, l’intestin ne subit pas simplement un effet secondaire accidentel d’un médicament destiné au cerveau. Il possède son propre système sérotoninergique important, qui peut également être affecté par les antidépresseurs.
Pourquoi les effets centraux et périphériques peuvent diverger
L’un des concepts les plus utiles ici est celui de la compartimentation : l’idée qu’une même protéine puisse remplir des fonctions différentes selon les parties du corps. Par exemple, les ISRS bloquent une protéine appelée SERT, qui assure normalement le transport de la sérotonine vers l’intérieur des cellules. Dans les cellules cérébrales, la SERT aide à éliminer la sérotonine de l’espace intercellulaire après sa libération. Lorsqu’un ISRS bloque la SERT, la sérotonine reste plus longtemps dans cet espace, ce qui lui permet d’avoir un effet plus durable.
Les plaquettes, en revanche, utilisent la SERT différemment. Elles ne libèrent pas de sérotonine entre les cellules nerveuses. Au contraire, elles utilisent la SERT pour capter la sérotonine présente dans le sang et la stocker. Lorsqu’un ISRS bloque la SERT dans les plaquettes, celles-ci ne peuvent plus capter autant de sérotonine, ce qui entraîne une diminution de leurs réserves. En d’autres termes, le blocage d’une même protéine peut avoir des effets différents selon le type de cellule concerné.
Qu’en est-il des IRSN et des autres antidépresseurs ?
Les ISRS ne sont pas les seuls antidépresseurs à agir sur la sérotonine. Les IRSN, tels que la venlafaxine et la duloxétine, inhibent à la fois la recapture de la sérotonine et celle de la noradrénaline. Par conséquent, ils peuvent également influencer la gestion périphérique de la sérotonine, y compris celle des plaquettes.
Les antidépresseurs tricycliques présentent des propriétés pharmacologiques très variables. Certains inhibent fortement la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, tandis que d’autres ont des effets sérotoninergiques relativement plus faibles. D’autres antidépresseurs ont des interactions très différentes avec la sérotonine. Le bupropion, par exemple, agit principalement sur la noradrénaline et la dopamine plutôt que d’inhiber directement la recapture de la sérotonine. La mirtazapine modifie la signalisation sérotoninergique par le biais d’effets sur les récepteurs plutôt que de simplement bloquer le SERT, comme le font les ISRS.
C’est l’une des raisons pour lesquelles il est trompeur de classer les antidépresseurs uniquement en fonction de leur capacité à « augmenter la sérotonine ». Différents médicaments peuvent modifier différentes composantes du système sérotoninergique, et ces différences peuvent influencer à la fois les effets thérapeutiques et les effets indésirables.
La sérotonine périphérique explique-t-elle les effets des antidépresseurs ?
Les effets antidépresseurs des ISRS ne peuvent pas s’expliquer de manière adéquate en affirmant simplement qu’ils augmentent la sérotonine dans le cerveau. Le blocage du transporteur de la sérotonine se produit relativement rapidement, tandis que les changements significatifs de l’humeur et de l’anxiété prennent souvent beaucoup plus de temps. Les chercheurs estiment donc que des adaptations en aval impliquant les récepteurs de la sérotonine, la signalisation intracellulaire, les circuits neuronaux et la neuroplasticité contribuent à la réponse thérapeutique des antidépresseurs tels que les ISRS.
De même, la sérotonine périphérique ne peut sans doute pas être considérée comme sans importance. L’intestin, le système immunitaire, le système cardiovasculaire et le cerveau communiquent intensément entre eux, et la sérotonine intervient dans plusieurs de ces systèmes. Mais la relation entre la sérotonine périphérique et la santé mentale est complexe et reste un domaine de recherche actif. Il est donc préférable de considérer les antidépresseurs comme des modificateurs de la signalisation sérotoninergique dans plusieurs compartiments biologiques, plutôt que comme de simples agents augmentant la concentration globale de sérotonine dans l’organisme.
Antidépresseurs et sérotonine : une vision d’ensemble
Qualifier un ISRS d’« antidépresseur stimulant la sérotonine » est pratique, mais cela simplifie à l’extrême l’action réelle de ce type de médicaments. Les ISRS peuvent augmenter la signalisation de la sérotonine dans le cerveau tout en réduisant sa recapture et son stockage dans les plaquettes. Ils peuvent également agir sur la sérotonine dans l’intestin, provoquant parfois des symptômes digestifs. Ces différents effets s’expliquent par le fait que la sérotonine joue des rôles différents selon les parties du corps. C’est également la raison pour laquelle les taux sanguins de sérotonine ne nous renseignent pas directement sur ce qui se passe au niveau de la signalisation de la sérotonine dans le cerveau.
Plutôt que de considérer la sérotonine comme un simple « bouton de volume » qui « augmente » son niveau, il est plus juste de la voir comme un réseau complexe qui fonctionne différemment selon les cellules et les tissus. Les ISRS agissent sur ce réseau en modifiant la manière dont la sérotonine est transportée et dont les cellules y réagissent. Cette complexité explique en partie pourquoi la dépression n’est plus simplement considérée comme un déficit en sérotonine. Les ISRS agissent certes sur les systèmes sérotoninergiques, mais leurs effets sont bien plus vastes et dépendent de la partie du corps où ils se produisent. En résumé : les ISRS augmentent certains types de signalisation sérotoninergique à certains endroits tout en modifiant la manière dont la sérotonine est stockée et gérée à d’autres.
