Cuando la gente da por hecho que los antidepresivos, como los ISRS, aumentan la serotonina, resulta tentador imaginar la serotonina como una única sustancia que circula por todo el cuerpo, y que los antidepresivos simplemente hacen que llegue más cantidad al cerebro. La realidad biológica en torno a los antidepresivos y la serotonina es considerablemente más interesante. La serotonina (5-HT) desempeña diferentes funciones dependiendo de la parte del cuerpo en la que se encuentre. En el cerebro, ayuda a regular el estado de ánimo, la ansiedad, el sueño, el apetito y otras funciones. Fuera del cerebro, la serotonina interviene en la digestión, los vasos sanguíneos, la función inmunitaria y la coagulación de la sangre.
Esto ayuda a explicar una característica interesante de los ISRS: pueden aumentar la señalización de la serotonina en el cerebro al tiempo que reducen la cantidad de serotonina almacenada en las plaquetas. También pueden afectar a la señalización de la serotonina en el intestino, lo que puede contribuir a efectos secundarios como náuseas o cambios en los hábitos intestinales. Para entender por qué, resulta útil analizar cómo se produce, se transporta y se utiliza la serotonina en todo el cuerpo, y cómo los antidepresivos modifican estos procesos.
Por qué la serotonina del cerebro y la del resto del cuerpo no son lo mismo
El cerebro y el resto del cuerpo mantienen sistemas de serotonina en gran medida separados. La serotonina por sí misma no atraviesa libremente la barrera hematoencefálica, lo que significa que la serotonina que circula por el torrente sanguíneo no entra simplemente en el cerebro para convertirse en serotonina cerebral. La serotonina periférica (del cuerpo) es producida principalmente por células especializadas del tracto gastrointestinal denominadas células enterocromafínicas. Gran parte de la serotonina liberada en la circulación es posteriormente captada y almacenada por las plaquetas. Las plaquetas no pueden sintetizar serotonina por sí mismas; la obtienen de la circulación a través del transportador de serotonina, o SERT.
El cerebro cuenta con sus propias neuronas serotoninérgicas. Estas neuronas sintetizan serotonina y la liberan en las sinapsis, donde interactúa con los receptores de serotonina de las células vecinas. A continuación, el SERT ayuda a poner fin a esa señal transportando la serotonina de vuelta a la neurona. Por lo tanto, no existe un único y gigantesco depósito de serotonina que los antidepresivos aumenten o reduzcan. Existen sistemas serotoninérgicos interconectados, pero sustancialmente distintos, en el cerebro, el intestino, la sangre y otros tejidos.
Cómo modifican los ISRS la señalización de la serotonina
Los ISRS —entre los que se incluyen medicamentos como la sertralina, la fluoxetina, el escitalopram, el citalopram y la paroxetina— bloquean el transportador de serotonina SERT. En el cerebro, esto significa que la serotonina liberada por las neuronas serotoninérgicas se reabsorbe más lentamente. El resultado inmediato es una mayor disponibilidad de serotonina en el espacio extracelular y una estimulación alterada de los receptores de serotonina. Pero el SERT no es exclusivo del cerebro. También está presente en las plaquetas y en los tejidos periféricos. Por consiguiente, un ISRS afecta también al manejo de la serotonina fuera del cerebro. Aquí es donde las cosas se vuelven contrarias a lo que cabría esperar.
En el cerebro, el bloqueo del SERT reduce la recaptación de serotonina, lo que permite que esta permanezca disponible durante más tiempo y aumenta la señalización serotoninérgica. En las plaquetas, sin embargo, el bloqueo de la SERT reduce la captación de serotonina del torrente sanguíneo, lo que da lugar a que se almacene menos serotonina en el interior de las plaquetas. Estos efectos pueden parecer contradictorios, pero reflejan las diferentes funciones que desempeñan la serotonina y la SERT en distintas partes del cuerpo.
Por qué los ISRS pueden reducir la serotonina plaquetaria
Las plaquetas circulan por el torrente sanguíneo y actúan como un importante depósito de serotonina periférica. La serotonina se absorbe del plasma a través del SERT y se almacena en los gránulos densos de las plaquetas. Cuando las plaquetas se activan, pueden liberar parte de esa serotonina almacenada, lo que contribuye a su activación y agregación. Cuando una persona toma un ISRS durante un tiempo prolongado, se inhibe el SERT de las plaquetas. Por lo tanto, las plaquetas tienen menos capacidad para captar serotonina de la sangre. Con un tratamiento crónico, sus reservas internas de serotonina pueden agotarse considerablemente. Es importante destacar que esto no significa que tomar un ISRS provoque necesariamente un aumento drástico de la serotonina total en el torrente sanguíneo. El efecto se describe con mayor precisión como un cambio en la distribución y el manejo de la serotonina: las plaquetas tienen menor capacidad para acumular y almacenar serotonina.
Los estudios clínicos han asociado los ISRS y otros inhibidores de la recaptación de serotonina relacionados con un mayor riesgo de hemorragia en determinadas circunstancias, especialmente cuando se combinan con medicamentos que ya afectan a la coagulación, como los anticoagulantes, los antiagregantes plaquetarios o los AINE. La serotonina no es la única molécula implicada en la coagulación, pero puede potenciar la activación plaquetaria. La idea es que, si se reducen las reservas de serotonina en las plaquetas, la hemostasia dependiente de las plaquetas podría verse alterada. El riesgo absoluto para una persona concreta no suele ser elevado, pero la interacción puede llegar a ser clínicamente relevante. El mecanismo exacto es probablemente más complejo que la mera presencia de serotonina en las plaquetas, y revisiones recientes subrayan que los hallazgos experimentales relativos a los efectos de los ISRS sobre la función plaquetaria no son del todo consistentes.
El intestino: otro sistema serotoninérgico importante
El tracto gastrointestinal contiene un sistema serotoninérgico de tamaño notable. Las células enterocromafínicas del revestimiento intestinal producen la mayor parte de la serotonina periférica, lo que ayuda a regular el movimiento intestinal, la secreción, la sensibilidad y la comunicación entre el intestino y el sistema nervioso. Esto constituye otra razón por la que los ISRS pueden provocar síntomas gastrointestinales. Cuando la señalización de la serotonina se altera en el intestino, la actividad intestinal y la señalización sensorial pueden cambiar. Algunas personas que toman un ISRS experimentan náuseas, diarrea, molestias abdominales o cambios en los hábitos intestinales, especialmente durante las primeras fases del tratamiento.
Estos efectos no son necesariamente indicativos de que los niveles de serotonina sean «demasiado altos» en todas partes. Reflejan el hecho de que los receptores y transportadores de serotonina participan en la fisiología gastrointestinal normal. Un fármaco diseñado para alterar la señalización de la serotonina en el sistema nervioso interactúa inevitablemente con parte de ese mismo mecanismo molecular en otras partes del cuerpo. En otras palabras, el intestino no está sufriendo simplemente un efecto secundario accidental de un medicamento para el cerebro. Cuenta con su propio sistema de serotonina, bastante importante, que también puede verse afectado por los antidepresivos.
Por qué los efectos centrales y periféricos pueden divergir
Uno de los conceptos más útiles en este contexto es la idea de la compartimentación: la idea de que una misma proteína puede desempeñar funciones diferentes en distintas partes del cuerpo. Por ejemplo, los ISRS bloquean una proteína llamada SERT, que normalmente transporta la serotonina al interior de las células. En las neuronas, la SERT ayuda a eliminar la serotonina del espacio sinapsis tras su liberación. Cuando un ISRS bloquea la SERT, la serotonina permanece en ese espacio durante más tiempo, lo que le permite tener un efecto más duradero.
Las plaquetas, sin embargo, utilizan la SERT de forma diferente. No liberan serotonina en el espacio sinapsis. En cambio, utilizan la SERT para extraer la serotonina de la sangre y almacenarla. Cuando un ISRS bloquea la SERT en las plaquetas, estas no pueden absorber tanta serotonina, por lo que sus reservas de serotonina disminuyen. En otras palabras, bloquear la misma proteína puede tener efectos diferentes dependiendo del tipo de célula implicada.
¿Qué ocurre con los IRSN y otros antidepresivos?
Los ISRS no son los únicos antidepresivos que afectan a la serotonina. Los IRSN, como la venlafaxina y la duloxetina, inhiben tanto la recaptación de serotonina como la de norepinefrina. Por consiguiente, también pueden afectar al manejo periférico de la serotonina, incluida la serotonina plaquetaria.
Los antidepresivos tricíclicos varían considerablemente en su farmacología. Algunos inhiben fuertemente la recaptación de serotonina y norepinefrina, mientras que otros tienen efectos serotoninérgicos relativamente más débiles. Otros antidepresivos tienen relaciones muy diferentes con la serotonina. El bupropión, por ejemplo, afecta principalmente a la norepinefrina y a la dopamina, en lugar de inhibir directamente la recaptación de serotonina. La mirtazapina modifica la señalización de la serotonina a través de efectos sobre los receptores, en lugar de bloquear simplemente el SERT de la misma manera que un ISRS.
Esta es una de las razones por las que resulta engañoso clasificar los antidepresivos únicamente en función de si «aumentan la serotonina». Los distintos medicamentos pueden modificar diferentes componentes del sistema serotoninérgico, y esas diferencias pueden influir tanto en los efectos terapéuticos como en los efectos secundarios.
¿Explica la serotonina periférica los efectos de los antidepresivos?
Los efectos antidepresivos de los ISRS no pueden explicarse adecuadamente limitándose a afirmar que aumentan la serotonina en el cerebro. El bloqueo del transportador de serotonina se produce con relativa rapidez, mientras que los cambios significativos en el estado de ánimo y la ansiedad suelen tardar bastante más en manifestarse. Por lo tanto, los investigadores creen que las adaptaciones posteriores que involucran a los receptores de serotonina, la señalización intracelular, los circuitos neuronales y la neuroplasticidad contribuyen a la respuesta terapéutica de los antidepresivos como los ISRS.
Del mismo modo, es poco probable que la serotonina periférica sea irrelevante. El intestino, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular y el cerebro se comunican ampliamente, y la serotonina participa en varios de estos sistemas. Sin embargo, la relación entre la serotonina periférica y la salud mental es compleja y sigue siendo un área activa de investigación. Por lo tanto, es mejor considerar que los antidepresivos modifican la señalización serotoninérgica en varios compartimentos biológicos, en lugar de limitarse simplemente a aumentar una única concentración de serotonina en todo el organismo.
Antidepresivos y serotonina: comprender el panorama general
Calificar un ISRS como «antidepresivo potenciador de la serotonina» resulta práctico, pero simplifica en exceso lo que realmente hacen este tipo de medicamentos. Los ISRS pueden aumentar la señalización de la serotonina en el cerebro, al tiempo que reducen su recaptación y almacenamiento en las plaquetas. También pueden afectar a la serotonina en el intestino, lo que en ocasiones provoca síntomas digestivos. Estos efectos diferentes se producen porque la serotonina desempeña funciones distintas en las distintas partes del cuerpo. Esta es también la razón por la que los niveles de serotonina en sangre no nos indican directamente qué está sucediendo con la señalización de la serotonina en el cerebro.
En lugar de pensar en la serotonina como un simple «botón de volumen» que «sube» los niveles de serotonina, es más preciso considerarla como una red compleja que funciona de manera diferente en distintas células y tejidos. Los ISRS afectan a esa red al modificar cómo se transporta la serotonina y cómo responden las células a ella. Esta complejidad es una de las razones por las que la depresión ya no se entiende simplemente como una falta de serotonina. Los ISRS sí afectan a los sistemas de serotonina, pero sus efectos son mucho más amplios y dependen de la parte del cuerpo en la que se produzcan. En resumen: los ISRS aumentan ciertos tipos de señalización de la serotonina en algunas zonas, al tiempo que modifican la forma en que la serotonina se almacena y se gestiona en otras.
