Quando si pensa che gli antidepressivi come gli SSRI aumentino i livelli di serotonina, si è tentati di immaginare la serotonina come un’unica sostanza che circola in tutto il corpo, e che gli antidepressivi facciano semplicemente sì che una maggiore quantità di essa raggiunga il cervello. La realtà biologica relativa agli antidepressivi e alla serotonina è invece molto più interessante. La serotonina (5-HT) svolge ruoli diversi a seconda della parte del corpo in cui si trova. Nel cervello, contribuisce a regolare l’umore, l’ansia, il sonno, l’appetito e altre funzioni. Al di fuori del cervello, la serotonina è coinvolta nella digestione, nei vasi sanguigni, nella funzione immunitaria e nella coagulazione del sangue.
Questo aiuta a spiegare una caratteristica interessante degli SSRI: possono aumentare la segnalazione della serotonina nel cervello riducendo al contempo la quantità di serotonina immagazzinata nelle piastrine. Possono inoltre influenzare la segnalazione della serotonina nell’intestino, il che può contribuire a effetti collaterali quali nausea o alterazioni delle abitudini intestinali. Per comprenderne il motivo, è utile esaminare come la serotonina viene prodotta, trasportata e utilizzata in tutto il corpo — e in che modo gli antidepressivi modificano questi processi.
Perché la serotonina del cervello e quella del corpo non sono la stessa cosa
Il cervello e il resto del corpo mantengono sistemi serotoninergici in gran parte separati. La serotonina di per sé non attraversa liberamente la barriera emato-encefalica, il che significa che la serotonina che circola nel flusso sanguigno non entra semplicemente nel cervello per diventare serotonina cerebrale. La serotonina periferica (del corpo) è prodotta prevalentemente da cellule specializzate nel tratto gastrointestinale chiamate cellule enterocromaffini. Gran parte della serotonina rilasciata nella circolazione viene successivamente assorbita e immagazzinata dalle piastrine. Le piastrine non sono in grado di sintetizzare autonomamente la serotonina; la ottengono dalla circolazione tramite il trasportatore della serotonina, o SERT.
Il cervello possiede i propri neuroni serotoninergici. Questi neuroni sintetizzano la serotonina e la rilasciano nelle sinapsi, dove interagisce con i recettori della serotonina presenti sulle cellule vicine. Il SERT contribuisce quindi a terminare quel segnale trasportando la serotonina nuovamente all’interno del neurone. Pertanto, non esiste un unico gigantesco serbatoio di serotonina che gli antidepressivi aumentano o riducono. Esistono sistemi serotoninergici interconnessi ma sostanzialmente distinti nel cervello, nell’intestino, nel sangue e in altri tessuti.
Come gli SSRI modificano la segnalazione serotoninergica
Gli SSRI — tra cui farmaci quali la sertralina, la fluoxetina, l’escitalopram, il citalopram e la paroxetina — bloccano il trasportatore della serotonina SERT. Nel cervello, ciò significa che la serotonina rilasciata dai neuroni serotoninergici viene riassorbita più lentamente. Il risultato immediato è una maggiore disponibilità di serotonina nello spazio extracellulare e una stimolazione alterata dei recettori della serotonina. Ma il SERT non è presente solo nel cervello. Si trova anche sulle piastrine e nei tessuti periferici. Di conseguenza, un SSRI influisce anche sulla gestione della serotonina al di fuori del cervello. È qui che le cose diventano controintuitive.
Nel cervello, il blocco del SERT riduce la ricaptazione della serotonina, consentendole di rimanere disponibile più a lungo e aumentando la segnalazione serotoninergica. Nelle piastrine, invece, il blocco del SERT riduce l’assorbimento della serotonina dal flusso sanguigno, con la conseguenza che all’interno delle piastrine viene immagazzinata una minore quantità di serotonina. Questi effetti possono sembrare contraddittori, ma riflettono i diversi ruoli che la serotonina e il SERT svolgono nelle diverse parti del corpo.
Perché gli SSRI possono ridurre la serotonina piastrinica
Le piastrine circolano nel flusso sanguigno e fungono da importante serbatoio di serotonina periferica. La serotonina viene assorbita dal plasma tramite il SERT e immagazzinata nei granuli densi delle piastrine. Quando le piastrine si attivano, possono rilasciare parte della serotonina immagazzinata, il che contribuisce all’attivazione e all’aggregazione piastrinica. Quando una persona assume un SSRI per un periodo prolungato, il SERT sulle piastrine viene inibito. Le piastrine hanno quindi una minore capacità di assorbire la serotonina dal sangue. Con un trattamento cronico, le loro riserve interne di serotonina possono esaurirsi in modo sostanziale. È importante sottolineare che ciò non significa che l’assunzione di un SSRI causi necessariamente un drastico aumento della serotonina totale nel circolo sanguigno. L’effetto è descritto più accuratamente come un cambiamento nella distribuzione e nella gestione della serotonina: le piastrine sono meno in grado di accumulare e immagazzinare serotonina.
Studi clinici hanno associato gli SSRI e i correlati inibitori della ricaptazione della serotonina a un aumento del rischio di sanguinamento in alcune circostanze, in particolare quando sono associati a farmaci che già influenzano la coagulazione, quali anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici o FANS. La serotonina non è l’unica molecola coinvolta nella coagulazione, ma può amplificare l’attivazione piastrinica. L’ipotesi è che, se le riserve di serotonina nelle piastrine si riducono, l’emostasi mediata dalle piastrine possa essere alterata. Il rischio assoluto per un singolo individuo non è generalmente elevato, ma l’interazione può assumere rilevanza clinica. Il meccanismo preciso è probabilmente più complesso della sola serotonina piastrinica, e recenti revisioni sottolineano che i risultati sperimentali relativi agli effetti degli SSRI sulla funzione piastrinica non sono del tutto coerenti.
L’intestino: un altro importante sistema serotoninergico
Il tratto gastrointestinale contiene un sistema serotoninergico di dimensioni notevoli. Le cellule enterocromoaffini presenti nel rivestimento intestinale producono la maggior parte della serotonina periferica, che contribuisce a regolare il movimento intestinale, la secrezione, la sensibilità e la comunicazione tra l’intestino e il sistema nervoso. Ciò fornisce un’ulteriore spiegazione del motivo per cui gli SSRI possono causare sintomi gastrointestinali. Quando la segnalazione della serotonina nell’intestino viene alterata, l’attività intestinale e la segnalazione sensoriale possono subire variazioni. Alcune persone che assumono un SSRI manifestano nausea, diarrea, fastidio addominale o alterazioni delle abitudini intestinali, in particolare durante le prime fasi del trattamento.
Questi effetti non sono necessariamente prova che i livelli di serotonina siano “troppo elevati” ovunque. Essi riflettono il fatto che i recettori e i trasportatori della serotonina partecipano alla normale fisiologia gastrointestinale. Un farmaco progettato per alterare la segnalazione della serotonina nel sistema nervoso interagisce inevitabilmente con alcuni degli stessi meccanismi molecolari presenti in altre parti del corpo. In altre parole, l’intestino non subisce semplicemente un effetto collaterale accidentale di un farmaco per il cervello. Esso possiede un proprio sistema serotoninergico significativo, che può essere influenzato anche dagli antidepressivi.
Perché gli effetti centrali e periferici possono divergere
Uno dei concetti più utili in questo contesto è quello di compartimentazione: l’idea che la stessa proteina possa svolgere funzioni diverse in diverse parti del corpo. Ad esempio, gli SSRI bloccano una proteina chiamata SERT, che normalmente trasporta la serotonina all’interno delle cellule. Nelle cellule cerebrali, la SERT aiuta a rimuovere la serotonina dallo spazio tra le cellule nervose dopo che è stata rilasciata. Quando un SSRI blocca la SERT, la serotonina rimane in quello spazio più a lungo, consentendole di avere un effetto più duraturo.
Le piastrine, tuttavia, utilizzano la SERT in modo diverso. Non rilasciano serotonina tra le cellule nervose. Al contrario, utilizzano la SERT per prelevare la serotonina dal sangue e immagazzinarla. Quando un SSRI blocca la SERT nelle piastrine, queste non riescono ad assorbire la stessa quantità di serotonina, quindi le loro riserve di serotonina si riducono. In altre parole, il blocco della stessa proteina può avere effetti diversi a seconda del tipo di cellula coinvolta.
E gli SNRI e gli altri antidepressivi?
Gli SSRI non sono gli unici antidepressivi che agiscono sulla serotonina. Gli SNRI, come la venlafaxina e la duloxetina, inibiscono sia la ricaptazione della serotonina che quella della noradrenalina. Di conseguenza, possono influire anche sulla gestione periferica della serotonina, compresa quella piastrinica.
Gli antidepressivi triciclici presentano notevoli differenze dal punto di vista farmacologico. Alcuni inibiscono fortemente la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, mentre altri hanno effetti serotoninergici relativamente più deboli. Altri antidepressivi hanno relazioni molto diverse con la serotonina. Il bupropione, ad esempio, agisce principalmente sulla noradrenalina e sulla dopamina piuttosto che inibire direttamente la ricaptazione della serotonina. La mirtazapina modifica la segnalazione della serotonina attraverso effetti sui recettori piuttosto che bloccare semplicemente il SERT allo stesso modo di un SSRI.
Questo è uno dei motivi per cui è fuorviante classificare gli antidepressivi esclusivamente in base al fatto che “aumentino la serotonina”. Farmaci diversi possono modificare diverse componenti del sistema serotoninergico e tali differenze possono influenzare sia gli effetti terapeutici che gli effetti collaterali.
La serotonina periferica spiega gli effetti degli antidepressivi?
Gli effetti antidepressivi degli SSRI non possono essere adeguatamente spiegati semplicemente affermando che aumentano la serotonina nel cervello. Il blocco del trasportatore della serotonina avviene in tempi relativamente rapidi, mentre i cambiamenti significativi nell’umore e nell’ansia spesso richiedono molto più tempo. I ricercatori ritengono quindi che gli adattamenti a valle che coinvolgono i recettori della serotonina, la segnalazione intracellulare, i circuiti neurali e la neuroplasticità contribuiscano alla risposta terapeutica degli antidepressivi come gli SSRI.
Allo stesso modo, è improbabile che la serotonina periferica sia irrilevante. L’intestino, il sistema immunitario, il sistema cardiovascolare e il cervello comunicano intensamente tra loro, e la serotonina è coinvolta in molti di questi sistemi. Tuttavia, la relazione tra la serotonina periferica e la salute mentale è complessa e rimane un’area di ricerca attiva. È quindi preferibile considerare gli antidepressivi come agenti che modificano la segnalazione serotoninergica in diversi compartimenti biologici, piuttosto che come semplici aumentatori di un’unica concentrazione di serotonina a livello sistemico.
Antidepressivi e serotonina: comprendere il quadro generale
Definire un SSRI come un “antidepressivo che aumenta la serotonina” è comodo, ma semplifica eccessivamente ciò che questi tipi di farmaci fanno realmente. Gli SSRI possono aumentare la segnalazione serotoninergica nel cervello riducendo al contempo la ricaptazione e l’accumulo di serotonina nelle piastrine. Possono anche influenzare la serotonina nell’intestino, causando talvolta sintomi digestivi. Questi diversi effetti si verificano perché la serotonina svolge ruoli diversi nelle varie parti del corpo. Questo è anche il motivo per cui i livelli ematici di serotonina non ci indicano direttamente cosa stia accadendo alla segnalazione della serotonina nel cervello.
Piuttosto che considerare la serotonina come una semplice manopola del volume che “alza” i livelli di serotonina, è più accurato immaginarla come una rete complessa che agisce in modo diverso a seconda delle cellule e dei tessuti. Gli SSRI agiscono su tale rete modificando il modo in cui la serotonina viene trasportata e il modo in cui le cellule vi rispondono. Questa complessità è uno dei motivi per cui la depressione non viene più interpretata semplicemente come una carenza di serotonina. Gli SSRI agiscono sui sistemi serotoninergici, ma i loro effetti sono molto più ampi e dipendono dalla zona del corpo in cui agiscono. In breve: gli SSRI aumentano determinati tipi di segnalazione serotoninergica in alcune aree, mentre in altre modificano il modo in cui la serotonina viene immagazzinata e gestita.
